“最常见”乳腺癌如何“根治”？最新指南总结全身性治疗时机、策略

HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是早期乳腺癌的最常见类型，约占全球所有乳腺癌病例的70%以上。近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）重磅发表早期乳腺癌临床实践指南。《医学新视点》为您着重梳理HR+/HER2-早期乳腺癌全身性治疗策略的更新要点。

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早期乳腺癌全身性治疗的时机

乳腺癌新辅助全身性治疗是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的手术治疗前进行的全身系统性治疗；乳腺癌辅助全身性治疗是指在手术切除乳腺肿块后，通过全身性治疗手段来预防或延缓病情恶化、减少复发和转移的治疗策略。

指南指出，新辅助全身性治疗应在患者完成诊断和分期后尽快开始（理想情况下应为完成诊断和分期后2~4周内）；辅助全身性治疗应在无过分延误的情况下开始（理想情况下为4~6周内），有数据显示，术后超过12周才开始给予辅助全身性治疗，相应治疗效果将有所降低。

此外，若患者具有全身性辅助化疗指征，则其新辅助治疗也可考虑采用与辅助治疗相同的药物方案。除非患者存在禁忌证，否则所有激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者均应接受内分泌治疗（ET）。

哪部分患者可选择新辅助全身性治疗？

临床上应根据HR+/HER2-患者的肿瘤分期、生物学特征（如分子亚型）、绝经状态对其进行个体化治疗。其中，高风险HR+/HER2-乳腺癌患者通常需要接受以芳香化酶抑制剂（AI）为基础的治疗，与此同时，这部分者还可以考虑接受化疗、靶向治疗、延长辅助ET；而绝经前HR+/HER2-患者需要接受卵巢功能抑制（OFS）治疗和化疗。

对于大多数HR+/HER2-、筛查发现的乳腺癌患者而言，手术是其初始治疗方式。而肿瘤较大或临床淋巴结受累的患者，可首选新辅助全身性治疗。新辅助化疗可有效实现HR+/HER2-患者的手术降期。不过需要指出的是，这部分患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例并不高，pCR通常更常见于HR+/HER2-年轻患者或高级别HR+/HER2-患者。

哪部分患者可选择辅助全身性治疗？

整体而言，无论患者为何种亚型，辅助化疗均有助于降低其相对复发风险并使其生存率提高25%~30%。不过，对于淋巴结阴性或1~3个阳性淋巴结、低风险基因组特征评分的绝经后患者而言，与单纯ET相比，辅助化疗并未进一步降低复发率；而在淋巴结阴性或1~3个阳性淋巴结、低风险基因组特征评分的绝经前患者中，与单纯ET相比，辅助化疗确实降低了其复发率。

基于患者术前4周ET方案治疗后Ki-67缓解情况（Ki-67≤10%），我们可以对内分泌治疗的疗效进行评估，并判断0~3个阳性淋巴结患者（尤其是绝经后患者）辅助化疗的获益程度。对于需要接受化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，标准方案应当为以蒽环类、紫杉类和烷化剂为基础的化疗方案；而以非蒽环类化疗药物为基础的方案可能适用于淋巴结受累有限的Ⅰ期和Ⅱ期HR+/HER2-乳腺癌。

辅助内分泌治疗的4大作用

对于任何分期、任意HER2状态的HR+/HER2-浸润性乳腺癌患者而言，辅助ET几乎均适用。辅助ET可降低患者局部区域复发、远处转移复发、对侧乳腺癌的发生风险，并同时改善患者的总生存期（OS）。

在高风险HR+/HER2-绝经前患者中，与他莫昔芬单药相比，OFS联合AI或他莫昔芬降低了患者复发的可能性并改善了患者的OS。与OFS联合他莫昔芬相比，OFS联合AI可降低患者的复发率。在绝经后患者中，与他莫昔芬单药治疗相比，在他莫昔芬治疗前使用AI或2~3年他莫昔芬治疗后序贯使用AI可降低患者（尤其是较高分期的乳腺癌患者）复发风险。

标准辅助ET的持续时间通常为5年，但可延长至7年或10年以进一步降低患者复发风险并延长患者（尤其是分期较高的患者）生存期。

这种药物辅助治疗可降低复发风险、减少副作用

绝经后早期乳腺癌患者以及接受OFS治疗的绝经前乳腺癌患者，使用双膦酸盐辅助治疗可降低肿瘤复发风险，并减轻AI治疗中观察到的骨量减少或骨质疏松副作用。早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发表的一项荟萃分析表明，无论患者HR状态、接受的双膦酸盐类型或治疗方案如何，其均可从该类治疗中获益。

CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂的应用价值

在ET的基础上联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，将对早期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存结局产生何种影响，此前临床科研人员也已经对此开展了广泛的研究。目前已有研究证据显示，对于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，在ET的基础上加入阿贝西利治疗2年可以使患者的4年绝对复发风险降低6.4%（HR=0.664；95% CI 0.578~0.762；P<0.0001）。

NATALEE试验在2期或3期HR+/HER2-乳腺癌患者中，评估了在辅助ET的基础上加用瑞波西利（400 mg/天；28天1个周期，每周期的1~21天用药）治疗3年的疗效和安全性。试验达到主要终点，患者3年侵袭性无病生存（iDFS）率提高3.3%（HR=0.748；95% CI 0.618~0.906；P=0.0014）。瑞波西利有望成为中度风险或高风险HR+/HER2-乳腺癌患者的另一种治疗选择。

在胚系BRCA1/2突变和高风险HER2-乳腺癌患者中，不考虑HR状态，PARP抑制剂奥拉帕利辅助治疗1年可改善患者的无病生存期（DFS）（HR=0.63；95% CI 0.5~0.78）和OS（HR=0.68；95% CI 0.47~0.97；P=0.009）。4年时，患者iDFS和远端DFS的绝对差异分别为7.3%（95% CI 3.0%~11.5%）和7.4%（95% CI 3.6%~11.3%）。

指南强调，尽管支持性干预可以减少许多治疗相关副作用，但考虑到针对雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的许多治疗手段仅可适度降低复发风险或延长OS（尤其是对于低风险HR+/HER2-乳腺癌患者而言），因此患者偏好也同样是制定早期全身性治疗决策的重要部分。

参考资料

[1] S. Loibl et al., Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology. Doi: 10.1016/j.annonc.2023.11.016