重症患者的救命稻草--ECMO：从科普讲起，再谈谈如何从中寻找临床研究思路

近期网络有两件事让ECMO这种医学技术进入了普罗大众的视野。第一是2018年2月的微信长文《流感下的北京中年》，文中作者的岳父从小小的感冒，到感染未知的流感病毒，最后发展到肺炎，即使用上了ECMO这种医疗技术，还是没逃过阴阳两隔的结果。

其二是这次新冠肺炎疫情，ECMO成功救治了不少重症患者，被称之为重症患者“最后救命稻草”。那么什么是ECMO？我们医护人员该怎么从这项技术入手，寻找临床研究的创新点从而创作自己的文章。不同于网上众多的视频课程，这篇文章就ECMO一个细致的方向，讲述方法学和统计学的实践与应用。文章较长，主要讲述以下几个内容：

1、ECMO的简单科普

2、该如何从中寻找临床研究的思路

3、简单介绍一篇中文推荐意见和一篇中文的临床研究，分析其中方法学和统计学思路

4、分析两篇英文临床研究的方法学和统计学思路

ECMO全称extracorporeal membrane oxygenation，是体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技术的一种，用于部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，从而为原发病的诊治争取时间。

说到ECMO就不得不提到ICU病房与体外生命支持技术。ICU与其他科室最大的区别就是拥有完善的体外生命支持技术。譬如肺不好了，有呼吸机；心脏不好了，有IABP（主动脉内球囊反搏）；肝不好了，有人工肝；肾不好了，有CRRT（连续肾脏替代疗法）；但是呼吸机的问题是，正压通气压力高、潮气量大，会对循环系统产生抑制作用，也会产生相关肺损伤、感染、纤维化等并发症。

而且呼吸机也只是给肺提供更多的氧气，而不是替代肺工作，如果肺本身就存在严重的换气障碍，那么呼吸机也是无能为力的。对于IABP，它只占心脏输出量的20%左右，当遇到重症患者时便束手无策。尤其是现在的常规循环支持技术缺少对右心的有效支持技术。

那有没有一种技术像CRRT完全替代肾工作一样，完全替代肺和心脏呢？这个时候ECMO应运而生了。这项技术1950年代出现，在1990年代在国外广泛开展，但在国内起步较晚，前期主要应用于心脏病领域，在呼吸衰竭领域的应用则源于2009年新型 H1N1流感在国内的流行和重症病例的集中出现。

ECMO治疗分为静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)和静脉-动脉体外膜氧合模式(VA-ECMO)。前者提供呼吸支持，后者提供呼吸和循环支持，本文只重点讲ECMO在呼吸衰竭方面的研究。

VV ECMO

从静脉端引血，经膜肺氧合后，从静脉端回输，为患者提供呼吸支持

常用插管端选择：

引血管：股静脉

供血管：颈内静脉

VA ECMO 

从静脉端引血，经膜肺氧合后，从动脉端回输，为患者提供循环支持

常用插管端选择：

引血管：股静脉

供血管：股动脉

 ECMO机器本尊

呼吸衰竭的病人往往都用上了呼吸机和抗生素等治疗，他们的肺就像一个得病的运动员，医生给它不断地打兴奋剂，催促它在跑步机不间断地跑。它也很想休息一下，可是它不敢啊，它一休息，它的主人就会缺氧而死了。可不要小瞧了休息，休息是对于肺来说非常重要的过程。疾病中的抗生素等药物治疗只能起到辅助作用，最重要还是患者的自身修复功能。

故而，ECMO除了肺保护的功能，还可以通过降低通气频率、降低潮气量、降低跨肺压，甚至降低体温，使肺休息。不过ECMO也不是万能，如果患者本身年纪大、基础疾病重，肺经过一段时间休息也恢复不了，那么ECMO也只是让病人一直“苟且”地“活着”而已。

到这里，ECMO的科普就结束了，我们并非ICU专科医生，我们不需要了解这个管是怎么插，这个参数是怎么调等种种细节。我们更想粗略地了解一些各科都会关心的问题：什么时候才该考虑上ECMO？这种治疗的预后怎么样？有哪些影响预后的因素？它比起呼吸机的优势真的很明显吗，怎么量化？它和CRRT或者呼吸机的相互影响是怎么样的………这些问题有些已经有大致的解答了，但更多的问题还是有着争议。

譬如，在应用时机方面，根据 UpToDate 的建议，ECMO 应该在病程早期使用而不是作为补救措施；因此，严重急性呼吸衰竭成人患者应在病程早期转至 ECMO 中心考虑用 ECMO 治疗（例如，在发病最初 7 日内）。悬而未决的问题是临床研究一个很好的切入点，而对于有答案的问题，我们也可以从不同的角度出发，丰富其内容。

寻找临床研究思路常见的途径有三个：一是积累丰富的临床经验，发现有价值的问题；二是多和大牛交流、多听讲座，找到启发；最后也是最重要的，多看指南和文献。通过指南我们可以看到研究的热点和有什么悬而未决的问题。通过文献，我们可以参考别人是怎么设计临床试验、怎么搜集数据、该收集哪些数据，又如何统计分析这些数据，多看多对比，思路慢慢就会有了。

有时候我们是发现问题，把问题进行建模分析；但有的时候，我们可以参考别人的套路，从统计分析中倒推发现新的问题。这些是需要通过学习方法学和统计学，多看文献才能获得的能力。另一方面，我们也可以从疾病的诊疗过程寻找灵感，这条链就是病因—诊断—干预或治疗—预后。下面就看看指南和文献，针对关于ECMO的预后，不同的研究是怎么开展的。

先看看一篇概述性的《推荐意见》

这篇《推荐意见》很长，我们只看其中一小部分，文章认为影响患者预后的因素有以下几个：1、疾病潜在可逆性；2、原发病的严重程度及进展情况；3、年龄；4、合并症与并发症；5、ECMO前机械通气时间；6、肥胖；7、社会⁃经济因素；8、管理经验与团队建设；文章还列出了两个评分系统， PRESERVE评分和RESP评分。

PRESERVE评分中0~2、3~4、5~6及>7分的6个月累积生存概率分别是97%、79%、54%及16%。另外文章也提到一个细节更丰富的RESP评分。

再来看看一篇2013年中华牌的文献

这是一篇回顾性的病例对照研究，总病例数是25，根据治疗28天后的情况，分为15例存活组，10例死亡组。接下来就对比了两组在患者基本资料、病因、生命体征、评分、某些检验指标、呼吸机通气参数等，寻找两组的差异。运用的都是常见的t检验和卡方检验，连数据建模都没有，用SPSS很快就可以做到，既往医咖会的SPSS专题中也有详细教程（【合集】75篇SPSS统计操作教程，全在这里！）。总体来说这篇文章套路比较简单，可以作为入门了解。

文章的统计学方法中是这么描述的

这也是中文期刊中很常见的模板语言，后面我们可以对比一下英文文献中的差异。接下来，要用较短的时间熟悉文章的套路，就要看其中的表格和图。

表1到表6都是刚进入ICU时测的指标，可以看到两组在年龄和病因上有差异。用文章里的结论就是：存活组患者年龄明显低于死亡组（49.8±10.5岁 VS 59.9±11.5 岁）， P=0.044，并且存活组患者感染甲型H1Nl比例明显高于死亡组（χ2=3.896，P=0.048）。其他一些抽血、体征、评分的指标就没看到差异。

表7-表9是接受ECMO前后的一些呼吸机的参数及血气指标，文章的结论是：接受ECMO治疗前，存活组患者机械通气时间明显短于死亡组（57.8±8.7 h VS 68.3±13.7 h），P=0.013；从表8和表9就可以看出经过ECMO治疗1小时后，存活组中的一些机械通气指标和血气指标是比死亡组好的。

总结一下，作为回顾性病例对照研究，怎么处理混杂因素是一个很大的学问，这是和随机对照很不一样的地方，然而文章并没有说一下怎么处理这些混杂和偏倚的，这可能是病例太少的原因吧。另外，文章对连续型变量都采用了t检验，默认都是正态分布，但实际上是不可能的，不过这也是国内文章的通病。

从这篇文章，我们主要的学习目标是：为了开展我们的临床研究，要大概知道该收集哪些数据，用什么方法处理这些数据，文章是怎么讨论这些观察变量和结局变量的。不然等做完几十例ECMO，才发现一些关键的观察指标没有收集，那就很浪费这些珍贵的病例了。

为了开展自己的研究，我们要审问一下自己看完文献后能不能做到以下几点：

1、能否看出并复现这个研究背后的数据录入表格格式；

2、是否能有更多的病例进行研究，毕竟25例太少了；

3、能否设置更丰富的或更合理的观察指标。譬如需不需要考虑抗生素、血管活性药物的影响；譬如ICU里的病人每天都抽那么多血，可不可以更充分地利用这些指标；

4、能否设置更丰富的或更合理的结局指标。文章的结局指标是存活和死亡，那能不能设置为某指标改善与不改善呢；

5、方法学上能不能更合理，为什么研究要采用28天为截点的时间呢？能不能做成队列研究呢；

6、统计学处理是否能有更丰富、更准确的表达。譬如采用非参数检验、重复测量方差分析、cox回归、绘制Kaplan-Meier生存曲线等等。

接下来我们再看一篇英文文献

这篇文章也是刚才提到的PRESERVE评分的出处，影响因子18.967，同样发表在2013年。它纳入了140例经过ECMO治疗的ARDS患者，以ICU出院后的6个月为截点，分成了84例存活组和56例死亡组。这个方法学上和中文文献是类似的，区别是截点时间不同。统计学上，通过对比两组间的各项指标，建立logistic回归模型得出影响预后的8个因素，并重新构建出一个评分系统。最后还用这个评分系统估计不同分数患者的6个月后存活率。

它在统计方法上写得比刚才那篇详细多了，我简单“意译”一下

1、连续型变量的比较采用t检验或Mann-Whitney U检验 。为了比较不同性别和年龄中患者的SF-36 得分（文章设定的某种生活质量表），使用配对t检验或Wilcoxon检验。

注：Mann-Whitney U检验和Wilcoxon检验都是非参数检验，用于比较不符合正态分布的连续型变量

2、为了检验不同变量对出院6个月后的死亡的影响，先进行单因素分析，再建立logistic回归模型进行多因素分析。利用逐步回归的方法筛选变量，变量纳入模型的临界值为P≤0.2，退出模型的临界值为P＞0.05。

注：这个在SPSS选项：分析——回归——线性——选项中可以找到

3、模型中的变量都经过了共线性的分析

注：这个在SPSS选项：分析——回归——线性——统计中可以找到

4、用logistic回归后调整混杂后得出8个有意义的变量，将其中的连续型变量转变为分类变量，重新运行进行logistic回归建模，得出一个数据类型都是分类变量的模型，这个就是PRESERVE评分。评分系统中的每个子得分是logistic回归模型的β系数除以模型的最小系数，并四舍五入为最接近的整数

注：这个是文章统计分析中最复杂的部分，这也是我们临床常见的评分系统做出来的方法。

5、通过ROC曲线评价PRESERVE评分系统的评价性能

注：这个在文章中一句话带过：曲线下的面积为0.89（95％CI 0.83–0.94），图表在电子补充材料中 

6、最后，Kaplan–Meier生存分析用于评估PRESERVE评分中4个等级患者的6个月生存概率

总体而言，这篇文章的方法比刚才的中文文献要复杂。细节处理如logistic回归建模的细节和共线性问题也有提及，特别是评分系统的构建是其中的难点。

下面我们看看文章中的表和图，了解背后的套路

表1是基线表，描述了两组病人年龄、性别、基础疾病这些基本信息，有差异的特征已经用用红线标记。和中文文献表述不同的是，括号里面的数字是两个四分位数或者是百分比。

表2是ECMO启动时，患者的一些诸如机械通气、血气、治疗方法等一些指标，有差异的特征已经用用红线标记。那么从这两个表可以看到有两组间有差异的变量还是不少的。那么这些有差异的变量是真的有差异，还是仅仅是混杂呢。文章后面做了logistic回归模型。

表3是建模后的结果，表4是经过重新处理后的评分结果，可对比《推荐意见》中的表格，最后筛选出8个有意义的变量。那么表3是怎么处理变成表4的呢？主要是两步：

①将其中的连续型变量转变为分类变量；表3中红线标记的两个是分类变量（有或无），而其他都是连续型变量，这些变量经过专业和数据分布上的重新处理后，变成了分类数据。譬如年龄分成了三段，SOFA评分分成了两段。

②评分系统中的每个子得分是logistic回归模型的β系数除以模型的最小系数，并四舍五入为最接近的整数。譬如对于免疫功能受损这个变量，其β系数和OR的关系是 e^β=OR=4.33，得出β（免疫）=1.47，其得分S（免疫）=β（免疫）/β（最小），并取最邻近的整数。但是文章并没有详细说怎么界定这个β（最小），我们也没有原始数据，就不好反推算了。这个方法在医咖会有教程（正苦恼如何构建疾病风险评分工具？别怕，有教程！），大家有兴趣可以跟着龚老师的教程一步步学习。如果大家觉得这个方法麻烦，也可以用R里面的rms包去做列线图，不同的是，这样做出来的分值一般都比较大。

那么不同得分的患者预后有什么区别呢，作者随后做了个Kaplan–Meier曲线

根据PRESERVE评分分为四类患者，0~2、3~4、5~6及>7分的6个月累积生存概率分别是97%、79%、54%及16%。至此，这篇英文文献的大概统计分析套路已经讲完，比上篇同年的中文文献更为丰富。那么同样是研究ECMO预后的内容，还能怎么写呢？下面再简单讲讲另一篇2019年的英文文献

上面两篇文章都是把焦点放在了存活组和死亡组的差异，是从结局中找影响预后的原因，而这篇文章则是从某一关注的影响因素入手（患者是社区获得性肺炎CAP还是医院获得性肺炎HAP），分析不同肺炎组接受ECMO治疗后的预后。研究纳入了21例CAP组和35例HAP组，最后的结果是两组ECMO撤机率(47.6% vs 45.7%，p>0.999)和生存出院率(33.3% vs 37.1%，p>0.999)无显著性差异。30天和90天的死亡率也相似。

文章的分析过程相对简单：先是对比CAP组和HAP组变量间的差异。正态分布检验用Kolmogorov-Smirno检验。连续型变量的对比使用Mann-Whitney U检验，分类变量的对比使用卡方检验和Fisher精确检验。随后使用多变量logistic回归来预测肺炎类型与预后的关系。这个统计分析套路和一般的随机对照试验有点类似，大家有兴趣可以看看。

关于ECMO预后的临床研究文章还有很多，我们可以对比着去分析，找到灵感和创新点。譬如加上自己认为更有意义的研究变量或者结局、换个方法学思路、换个分析套路，或许就可以写一篇新的文章了。对于其他的临床问题我们也可以参照这个套路。统计学和方法学专家可以帮我们医生提供专业上的支持，但是思路和创新是必须依靠医生自己发掘的。