中国人民解放军总医院/中南大学等合作最新BMJ

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下调核因子κ B配体受体激活因子(RANKL)信号可以改善糖代谢。Denosumab是RANKL的单克隆抗体，在观察性研究和随机临床试验的事后分析都显示了对血糖变量的益处。然而，针对RANKL的人源化单克隆抗体denosumab是否能降低2型糖尿病的风险仍不清楚。

2023年4月18日，中国人民解放军总医院唐佩福、中南大学雷光华和布莱根妇女医院Daniel H Solomon团队合作在国际知名医学期刊British Medical Journal（IF=93）在线发表了题为“Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis： population based cohort study”的研究论文，该研究使用电子健康记录模拟随机目标试验。数据来源于1995-2021年英国IQVIA医学研究数据初级保健数据库，人群为年龄在45岁或以上，使用denosumab或口服双膦酸盐治疗骨质疏松症。该研究比较了4301例Denosumab新使用者与21038例口服双膦酸盐使用者的倾向性评分，平均随访2.2年。

该研究结果显示Denosumab服用者的2型糖尿病发病率为每1000人年5.7例(95%置信区间为4.3 ~ 7.3例)，口服双膦酸盐服用者的发病率为每1000人年8.3例(95%置信区间为7.4 ~ 9.2例)。开始使用Denosumab与2型糖尿病风险降低相关(风险比0.68，95%可信区间0.52 ~ 0.89)。与口服双膦酸盐相比，前驱糖尿病患者从Denosumab中获益更多(风险比0.54，0.35至0.82)，体重指数≥30的患者也是如此(0.65，0.40至1.06)。该研究表明，与口服双膦酸盐相比，在骨质疏松症的成年人中，使用Denosumab与发生2型糖尿病的风险较低相关。该研究在人群水平上提供了证据，与口服双磷酸盐相比，Denosumab可能对葡萄糖代谢有额外的益处。

抗骨吸收药物是骨质疏松症最广泛使用的治疗选择。Denosumab是一种人源化的抗核因子κ B受体激活剂(RANK)配体(RANKL)的单克隆抗体，是一种抑制骨吸收的有效抗骨吸收药物。临床指南推荐denosumab用于绝经后的女性、男性和糖皮质激素诱导骨质疏松的高危骨折患者。

最近的研究表明RANKL/RANK信号通路与能量代谢有关。在一项基于人群的大型研究中，在5年随访期间，较高的RANKL水平与2型糖尿病风险增加4倍相关。下调RANKL信号可以改善小鼠和人类的葡萄糖代谢。在一系列肝脏中RANKL信号被抑制的小鼠模型中，肝脏胰岛素敏感性和血浆葡萄糖浓度得到改善。用Denosumab阻断RANKL信号传导可显着降低循环二肽基肽酶4，升高胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)水平。虽然没有在糖尿病人群中进行随机对照试验，但一项观察性研究的结果表明，与双膦酸盐或钙加维生素D治疗相比，Denosumab治疗可改善2型糖尿病或前驱糖尿病患者的葡萄糖稳态，并且在12个月内减少糖化血红蛋白。

研究流程图

然而，关于Denosumab使用者中2型糖尿病发病率的数据很少。最大的研究是一项事后分析，由Denosumab在骨质疏松症中的骨折复位评估每6个月(FREEDOM)试验进行。尽管FREEDOM试验没有足够的证据来进行精确的估计，但与接受安慰剂的患者相比，Denosumab使用者发生2型糖尿病的风险较低(风险比0.85，95%置信区间0.61至1.17)。但是大多数使用Denosumab的临床试验均未报告受试者患有糖尿病，这限制了meta分析的价值。Denosumab是在普通人群中降低2型糖尿病的风险，还是在具有2型糖尿病某些危险因素的少数人群中降低2型糖尿病的风险尚不清楚。

在现实的临床实践中，大多数Denosumab使用者(约80%)在改用denosumab之前曾使用过其他抗骨质疏松药物(例如口服双膦酸盐)。在这种情况下，首选随机对照试验，特别关注那些转换治疗的患者，而不是那些开始使用药物的患者。因为涉及转换的试验提供了开始使用Denosumab和停止口服双膦酸盐对2型糖尿病风险的综合效应估计。在缺乏随机临床试验的情况下，该研究使用来自真实临床环境的观察性数据来评估切换到Denosumab与继续口服双膦酸盐对2型糖尿病发生风险的影响。

该研究结果表明在患有骨质疏松症的成人中，与口服双膦酸盐相比，Denosumab与2型糖尿病风险降低相关。由于相当比例的骨质疏松症患者是2型糖尿病的高危人群(如糖尿病前期或肥胖患者)，与口服双膦酸盐相比，使用Denosumab可能会降低这些患者患2型糖尿病的风险。该研究结果发现与使用口服双膦酸盐相比，改用Denosumab可将患2型糖尿病风险降低32%。该研究预测2型糖尿病高危人群(如糖尿病前期或肥胖症患者)使用Denosumab可能比使用双膦酸盐的患者患糖尿病风险得到进一步的降低。

原始出处：

Houchen Lyu， associate， et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis： population based cohort study. BMJ 2023；381：e073435.