PNAS：解答10年谜题：eIF4E蛋白与癌症
2013-08-22 koo bio360
很久以前研究人员就已经知道，人类细胞中一种特异的蛋白质高水平与肿瘤生长相关，但却对这一具体机制却不是很清楚。 现在，来自加州大学戴维斯分校生命科学学院的研究人员取得了一项突破性的发现，他们阐明了真核起始因子 4E（eukaryotic initiation factor 4E， eIF4E ）蛋白对促癌信使 RNA 分子起作用的机制。当翻译之时，这类 mRNA 可以触发失控性
现在，来自加州大学戴维斯分校生命科学学院的研究人员取得了一项突破性的发现，他们阐明了真核起始因子 4E（eukaryotic initiation factor 4E， eIF4E ）蛋白对促癌信使 RNA 分子起作用的机制。当翻译之时，这类 mRNA 可以触发失控性的细胞复制，导致恶性肿瘤。
研究人员表示，eIF4E 蛋白是这一细胞信号通路中最重要的一个起始因子，细胞中大量的能量都参与调控了它的水平和利用率。突然发现这一功能将导致该领域的观念发生重大的转变；人们现在可以尝试去研究这一新活性，以及它与促生长和癌症之间的关系。
在 30% 的所有主要癌症中都发现有 eIF4E 水平升高，该蛋白已经成为了药物研究的一个靶点。
eIF4E 能够结合所有 mRNA 的5’端帽子结构，当前正在对作用于 eIF4E 这一长期已知功能的药物开展临床试验。然而，该蛋白的帽结合活性并不能完全解释它与癌症之间的关系。
科学家在研究 mRNA 链起点的某一区域时解开了这一谜题。许多促癌 mRNA 的该区域远比典型 mRNA 要复杂得多。对于这些促癌变异体，在核糖体结合并开始将遗传密码翻译为氨基酸，构建我们的细胞蛋白之前，必须先解开 mRNA 起点的这一高度打结的区域（knotted region）。
通常，这一打结的区域可以阻止大多数的核糖体启动这一过程，因此促癌 mRNAs 无法得到有效的翻译。但当存在高水平的 eIF4E 时，4E 结合一种复合物激活另一个蛋白 4A，4A 能够随后解开这个结，将遗传密码翻译为蛋白质，触发肿瘤生长。
在研究人员纯化 eIF4E 大蛋白复合物的各个元件，并观察了缺失单个元件的复合物活性之后，他们取得了这一突破。这是科学家第一次看到在这一过程中 4E 刺激了 4A。
研究人员表示，缺失 4E，该复合物没有活性。人们以前没有在缺失4E的情况下研究它，是因为分离出单个的蛋白质元件非常的困难。为了完成这一解结任务，维持4E和包含4A的复合体之间的相互作用至关重要。如果失去这一联系，该复合物就会停止运转。但如果有许多的4E在细胞中四处漂浮，复合物失去了一个4E，还能够轻易地找到另一个。
现在在 4E 长期已知的帽结合活性之外，研究人员又补充了它的 4A 刺激及解结活性。
研究人员指出，鉴于该蛋白在细胞生理学中的重要性，这一研究发现一旦得到证实将有可能会修改教科书，事实上近几十年来关于它的功能都没有新的研究发现。接下来，研究人员计划研究 4E、4A 和复合物其余部分协同作用翻译 mRNA 的机制。
eIF4E 蛋白的发现者、麦吉尔大学教授 Nahum Sonenberg 表达了对于这项他所谓的“合乎逻辑的美妙”研究的热情。他表示，这真是一个重大的发现，它解释了许多的生物学问题。
原始出处：
Kateryna Feoktistova, Enkhee Tuvshintogs, Angelie Do, and Christopher S. Fraser. Human eIF4E promotes mRNA restructuring by stimulating eIF4A helicase activity. PNAS August 13; doi:10.1073/pnas.1303781110 【原文下载】
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