519世界炎症性肠病日 | 陈宁教授：着眼IBD更高的治疗目标，聚焦达标治疗的实现与评估
2024-05-19 消化界 消化界 发表于上海
我们特别邀请到北京大学人民医院陈宁教授，谈谈如何进一步实现和评估IBD更高的治疗目标，从而改善患者长期预后。
炎症性肠病（IBD）是一组病因不明的慢性、非特异性、肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其病程长且易反复、难治愈，需终身随访与治疗。近年来，IBD发病率呈逐年上升趋势，目前已成为全球性疾病，给患者和社会带来沉重疾病负担。为进一步提高公众对IBD的认识与关注，欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎协会（EFCCA）将每年的5月19日定为“世界炎症性肠病日”，今年IBD日的主题是“IBD Has No Borders—IBD无国界”，强调IBD的全球性以及开展联合行动的必要性。 随着新型治疗药物的不断涌现及治疗策略的不断优化，IBD治疗目标不断升级，如何达到更高治疗目标、准确评估病情成为临床研究的热点。作为疾病评估常用的手段之一，肠道超声（IUS）因敏感性和特异性高、无放射性、简便易行和经济性等优点，在IBD的综合管理中越来越受到重视，国外已陆续涌现多部关于IUS在IBD应用的指南共识。近期发布的《中国炎症性肠病肠道超声检查及报告规范专家指导意见》（简称《IUS专家指导意见》）进一步加强了我国IUS应用的规范性，为更好地实现IBD长期管理提供有力武器[1]。借此之际，我们特别邀请到北京大学人民医院陈宁教授，谈谈如何进一步实现和评估IBD更高的治疗目标，从而改善患者长期预后。 新型疗法及评估工具助力CD透壁愈合落地临床 随着对IBD发病机制的深入了解、疾病评估手段的不断发展及新型靶向药物的竞相问世，IBD的治疗目标从改善症状和临床缓解，逐渐向内镜缓解以及UC的组织学愈合和CD的透壁愈合方向演变[2]。CD是一种以透壁损伤为标志的慢性、进行性、致残性疾病，越来越多的证据表明，与黏膜愈合相比，实现透壁愈合与长期预后改善相关，如提高无激素缓解率，降低复发以及手术、住院、肠损伤进展等不良结局发生风险[3,4]。可见，与黏膜愈合相比，透壁愈合可能使患者获益更多。然而，透壁愈合的广泛应用仍存挑战，真实世界中仅有不足30%的CD患者达到透壁愈合[5]。 断层影像技术如计算机断层扫描肠道成像（CTE）、核磁共振小肠成像（MRE）和肠道超声（IUS）检查是评估透壁愈合的3种常用方法。透壁愈合评估标准根据所选择的影像学检查技术不同而异[6]。有学者将CTE上的透壁愈合定义为没有以下活动性炎症表现：壁高增强，壁厚异常（≥3mm），肠系膜脂肪组织浓度升高，肠瘘或脓肿[7]。对于MRE，研究将正常的肠壁厚度和强化程度以及无并发症作为透壁愈合标准，并通过MR 活动指数（MaRIA）评分来评估透壁愈合程度[6,8]。MaRIA评分由所有肠段的肠壁厚度、水肿、溃疡和相对强化4个因素组合而成，所有肠段MaRIA评分＜7表示所有活动性病变的缓解，MaRIA评分＜11表示严重病变的缓解[6,9]。对于IUS，《IUS专家指导意见》指出，目前文献多将肠壁厚度≤3mm、血流信号恢复正常、层次正常、肠系膜脂肪无增生表现定义为IUS透壁愈合[1]。 随着新型生物制剂的出现以及治疗方案的优化，透壁愈合逐渐成为CD患者可达到的治疗目标。研究表明，早期（诊断后≤12个月）使用生物制剂治疗与透壁愈合率增加有关（OR：4.1，P=0.02）[10]。维得利珠单抗（VDZ）是一种肠道选择性抗淋巴细胞迁移（GSALT）类药物，可有效控制肠道炎症，且安全性良好[11]。VERSIFY研究是一项在8个国家/地区42个IBD中心进行的3b期、开放标签单臂研究，评估了VDZ治疗中重度成人CD患者的疗效，包括内镜下、影像学及组织学愈合，采用MRE进行影像学评估。结果显示，VDZ可促进CD患者影像学改善，第26周和52周达到所有肠段MaRIA评分<7的患者比例分别为22%和38%，在未接受过抗TNF-α治疗患者中的比例更高（图1）[12]。其事后分析研究显示，VDZ治疗第26周、52周，肠水肿和肠壁厚度＞3 mm的患者比例分别下降37%、69.2%和7.4%、23.1%（图2）[13]。 图1 VDZ治疗26周和52周时达到MaRIA-7和MaRIA-11的患者百分比 注：MaRIA=1.5×肠壁厚度+0.02×相关对比度增强+5×水肿+10×溃疡；MaRIA-7：所有活动性病变的缓解（所有肠段MaRIA<7）；MaRIA-11：严重病变的缓解（所有肠段MaRIA<11） 图2 VDZ治疗第26周、52周，肠水肿（A）和肠壁厚度＞3 mm（B）的CD患者比例下降 近年来，IUS因无创便捷、性价比高，能够有效地对CD病变肠管进行局部观察和评估，易反复进行，患者接受度高，备受临床关注。研究表明，IUS在诊断、治疗反应评估及并发症识别方面与CTE和MRE具有相当的诊断准确性 [14]，且与内镜检查间具有良好的相关性，其在预测内镜黏膜愈合方面的ROC曲线下面积为0.88，准确性达89.8%[15]。此外，有研究显示早期超声缓解（第12周BUSS≤3.52）可预测接受生物制剂治疗的CD患者的长期内镜下缓解（OR：9.93, 95% CI：3.10-31.80，P<0.001）[16]。一项纳入202例接受IUS检查且处于缓解期的CD患者的研究发现，IUS评估的透壁愈合与药物升级（P=0.0018）、糖皮质激素使用（P=0.0247）、住院（P=0.0102）和手术（P=0.0083）风险降低显著相关，提示CD患者达到IUS透壁愈合可改善长期预后[17]。 透壁愈合代表CD更高的愈合标准，与良好的临床预后相关，是CD可考虑治疗目标。既往透壁愈合的临床应用存在挑战，但随着VDZ等治疗药物与多种影像学评估手段的出现，透壁愈合已成为可达到的治疗目标。IUS是评估CD透壁愈合最具前景的手段之一，《IUS专家指导意见》的发布将为临床应用IUS评估透壁愈合提供指引。 IUS在IBD长期综合管理中大有可为 《IUS专家指导意见》指出，IUS可用于IBD的全程管理，包括IBD的筛查、诊断、治疗以及病变部位、疾病活动度、并发症、药物疗效的评估。此外，IUS还可预测治疗反应及预后情况，指导临床决策。目前应用于IBD的IUS通常指经腹肠道超声（TBUS）。 筛查、诊断 IUS是疑似IBD患者早期诊断的首选影像学检查手段，且多个国际指南将IUS推荐为诊断IBD 的一线手段，在儿童、妊娠妇女、重度IBD 患者中被列为首选检查手段[18,1]。 评估疾病活动性及进展情况 IUS可根据肠壁厚度判断UC内镜下疾病活动度，与钙卫蛋白联合评估可准确预测UC的组织学活动，敏感性为 88%，特异性为 80%[19]。 IBD并发症评估 肠道狭窄和肠瘘是CD常见的并发症，一项回顾性研究表明，TBUS诊断CD合并肠瘘、狭窄的灵敏度、特异度及准确度高达90%以上[20]。此外，超声可帮助诊断 UC 严重的并发症如中毒性巨结肠等[1]。 治疗 对于直径>3 cm 的腹腔脓肿，可行IUS引导下的穿刺引流[1]。 评估药物疗效 IUS可用于评估有无透壁愈合[1]。目前各类生物制剂也逐步开展了基于IUS评估透壁愈合疗效的研究，意大利一项纳入201例成人CD患者的多中心研究显示，VDZ组治疗3、6和12个月后，分别有12.5%、23%和27%的CD患者达到IUS透壁愈合（图3）[21]。 图3 VDZ治疗期间达到透壁愈合、病变改善或病变稳定/恶化的患者百分比 注：病变改善：BWT改善(>1mm)或正常化(小肠正常值<3mm，大肠正常值<4mm)、病程缩短、Limberg评分改善、活动性炎症或瘘管性疾病的其他疾病参数无恶化；TH：所有参数正常化；病变稳定：炎症参数不变；病变恶化：活动性炎症所有参数测量值的恶化 预测早期治疗反应，指导临床决策 研究发现，早在治疗第2周，即可通过IUS变化预测TNF-α抑制剂治疗CD的早期反应[22]；此外，IUS和米兰超声评分（MUS）对于评估UC患者第12周的治疗反应和预测再评估时的内镜缓解方面具有高度准确性[23]。 预测手术和复发风险 意大利一项前瞻性多中心队列研究显示，MUS可预测UC结肠切除术风险（P=0.02)，且准确性高于梅奥内镜下评分（MES），提示肠道超声下透壁炎症的严重程度在预测结肠切除术风险方面优于内镜检查[24]。此外，IUS也是监测CD术后复发的有效方式。 IBD治疗目标的演变及治疗方案的优化增加了对疾病活动进行客观监测以指导治疗策略的需求。IUS具有无创、简单易行、成本低、可重复性和患者接受度高且无需口服高渗溶液、注射造影剂及禁食等优势，在IBD疾病评估及长期综合管理中具有十分重要的作用。 总结 随着维得利珠单抗等治疗方案以及肠道超声等便捷检查手段的出现，IBD的治疗逐渐向透壁愈合、组织学缓解等更高层次目标迈进，有望进一步改善IBD患者的长期预后。其中肠道超声凭借多种优势成为IBD长期管理中十分重要的评估手段，《中国炎症性肠病肠道超声检查及报告规范专家指导意见》的发布将进一步规范我国IUS的临床应用，助力IBD更高治疗目标的实现以及长期管理。 参考文献 [1] 中国炎症性肠病诊疗质控评估中心.中国炎症性肠病肠道超声检查及报告规范专家指导意见.中华炎性肠病杂志（中英文）,2024，08(02) : 109-115. 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