Nature子刊：袁得天/李石洋/夏宇尘合作揭示m6A修饰对新生儿肝脏发育和功能成熟的调控机制

2023年5月15日，山东大学袁得天、李石洋与武汉大学夏宇尘合作，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：m6A modification-tuned sphingolipid metabolism regulates postnatal liver development in male mice 的研究论文，揭示了新生儿肝脏发育和功能成熟的调控机制。

新生儿的器官经历了组织生长和功能成熟的过程，以适应其功能需求和环境刺激。肝脏在胚胎发育过程中起着造血的主要作用，但在成年后转变为主要的代谢器官。这一转变伴随着肝脏细胞的转录和表观遗传修饰的广泛变化。

尽管我们对胚胎中肝脏器官发生的初期阶段有了相当多的了解，但对于出生后阶段肝脏发育和功能成熟的调控机制知之甚少。最近的一项研究深入探究了新生小鼠肝脏发育和功能成熟的调控机制，并揭示了其中的重要细节。

研究团队使用胚胎期肝脏Mettl3基因敲除小鼠，发现Mettl3基因的缺失导致肝细胞代谢重塑和功能成熟缺陷。研究者在小鼠出生后的第一周或第四周诱导肝脏Mettl3基因敲除，并没有观察到肝脏异常，这表明Mettl3基因敲除对肝脏代谢稳态的影响与敲除时间点有关。当在小鼠出生后一周时诱导基因敲除时，从基因敲除到m6A修饰水平降低存在一定的时间差，导致这种处理对肝脏发育没有明显影响；在出生后的第三到第四周期间，保持较高水平的m6A水平对肝脏的正常功能成熟至关重要。

研究团队通过整合转录组学和生化分析，发现神经鞘脂酰胺代谢的中性鞘脂酶Smpd3是Mettl3的一个重要靶标，肝脏中Smpd3的表达与出生后的m6A水平呈负相关。Mettl3在后生肝脏发育过程中通过表观转录组学调控鞘脂代谢。这一发现扩展了m6A修饰在维持后生肝脏代谢稳态中的作用，并揭示了Mettl3/m6A/Smpd3轴对鞘脂代谢的精细调控。

该研究表明Mettl3基因介导的表观转录组学调控在后生肝脏发育过程中对鞘脂代谢至关重要。在后生肝脏发育中，器官的生长和功能成熟需要保持平衡，而出生后3-4周之前较高水平的Mettl3/m6A作为制动器，防止了Smpd3的过早表达。Mettl3/m6A通过严格调控Smpd3，保护出生后的肝细胞免受过度鞘脂积累和代谢紊乱的影响。这项研究扩展了m6A修饰在维持后生肝脏代谢稳态中的关键作用，为新生儿健康和肝脏发育的理解提供了重要线索。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00808-9