乳腺癌内分泌治疗机制和近60年用药进展总结！

外周代谢组织中的雌激素受体表达情况

肝脏：ESR1的表达量较高，而ESR2和GPER1的表达量较低。这可能意味着肝脏在雌激素代谢中发挥重要作用，特别是通过ESR1受体。

胰腺：ESR1、ESR2和GPER1的表达量都相对较低。这可能表明胰腺对雌激素的响应不显著，或者这些受体的表达不是胰腺功能所必需的。

脂肪组织：ESR1的表达量较高，而ESR2和GPER1的表达量较低。这与肝脏的情况相似，提示脂肪组织也可能参与雌激素的代谢和储存。

肌肉组织：ESR1和ESR2的表达量都较高，但GPER1的表达量较低。这可能意味着肌肉组织需要更多的雌激素信号来维持其正常功能，尤其是对于女性来说。

内分泌治疗早期靶标脂肪组织的假设模型

从机制上讲，内分泌治疗可能通过在多个组织中的复杂作用促进2型糖尿病的发展。

临床前数据表明，脂肪组织是内分泌治疗的早期靶标，特别是考虑到ER在成熟脂肪细胞和前体细胞中的作用。

干扰ER功能或雌激素的产生可能会促进脂肪细胞肥大并损害脂肪细胞增生性扩张。

这种效应可能会提高循环中的甘油三酯(TAGs)和自由脂肪酸的水平，这些物质可能会储存在肝脏、肌肉或胰腺中；这些效应将减弱胰岛素敏感性，并可能直接影响胰岛素的分泌。

然而，ER在这些组织中还具有重要的细胞内在作用，这将加剧内分泌治疗对全身代谢的负面影响。

乳腺癌内分泌治疗的简要历史

 1、他莫昔芬

他莫昔芬的发现与早期研究 (1963 - 1978)

• 1963年，他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）被合成。

• 到1978年，进行了19项临床研究，主要针对晚期乳腺癌患者。

• 研究发现，雌激素受体阳性（ER阳性）肿瘤患者对他莫昔芬反应更好。

他莫昔芬的临床试验与应用 (1981 - 1998)

• 1981年，国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）开始了一项随机临床试验，测试他莫昔芬对ER阳性乳腺癌患者的影响。

• 1992年，NSABP P-1试验开始，关注他莫昔芬对高风险乳腺癌女性的预防潜力。

• 1998年，他莫昔芬获得用于乳腺癌预防的批准。

他莫昔芬的副作用 (20世纪80年代末 - 90年代中期)

• 20世纪80年代末至90年代初，报告显示他莫昔芬对血脂状况有影响。

• 20世纪90年代中期，病例报告显示服用他莫昔芬的个体中普遍存在肝脂肪变性（现在称为代谢相关脂肪性肝病，MAFLD）。

 2、其他SERMs的发展 (与他莫昔芬同时期)

除了他莫昔芬，其他SERMs，如雷洛昔芬、托瑞米芬和巴索多西芬，也获得了FDA的批准。

 3、芳香酶抑制剂的发展 (20世纪70年代初 - 90年代末)

• 20世纪中叶，科学家们研究了雄激素通过芳香酶（CYP19A1）催化合成雌激素的过程，促使了芳香酶抑制剂在70年代初的开发。

• 80年代初，类固醇芳香酶抑制剂福美斯坦显示出对绝经后女性转移性乳腺癌治疗的有效性。

• 同时期，非类固醇芳香酶抑制剂来曲唑和阿那曲唑被开发。

• 90年代末，芳香酶抑制剂作为乳腺癌一线治疗药物，可以延长无病生存期，尤其是在绝经后女性中，因此FDA批准了来曲唑、阿那曲唑和类固醇芳香酶抑制剂依西美坦。