科学家尝试在东南亚剿灭抗药恶性疟原虫
2018-09-16 宗华 中国科学报
在经历数年衰退后，疟疾的感染率在柬埔寨东北部似乎有所上升。在那里，人们正在向蚊子遍野的丛林更深处进军，以寻找木材和诸如samrong等季节性货品。这为恶性疟原虫的繁盛——同时需要人类和昆虫宿主——提供了机会。
疟疾隐藏在东南亚偏僻的村庄和森林深处
4月，受一种被称为samrong的珍稀热带丰产作物的诱惑，人们成群冒险进入柬埔寨东北部的森林。在荒野中徒步行走数日后，一些穿行者带着大量的皱巴巴的种子回到家中。这些种子因可作为特色点心或者传统中药的原料而售价高昂。但很多人很快生病了。56岁的水稻种植者Khong Chhoem说，回来几天后他便开始发烧，肌肉疼，眼睛也疼，有时还会做难以忍受的噩梦。一名医务人员告诉Chhoem，他在恶性疟原虫测试中呈阳性。这是引发疟疾的寄生虫中最致命的一种。由于疟疾的“浪潮”正在横扫该地区，药物非常短缺。Chhoem最终发现了一艘携带其所需药物的船只，并且痊愈了。不过，在此期间，蚊子可能吸走其血液中的寄生虫并将它们扩散到其他人身上。
在经历数年衰退后，疟疾的感染率在柬埔寨东北部似乎有所上升。在那里，人们正在向蚊子遍野的丛林更深处进军，以寻找木材和诸如samrong等季节性货品。这为恶性疟原虫的繁盛——同时需要人类和昆虫宿主——提供了机会。当然，还有其他“贡献者”，比如使寄生虫得以逗留和扩散的治疗上的延迟以及被称为以青蒿素为基础的综合治疗（ACT）的标准疟疾药物效价出现惊人下降。
这里接下来发生的事情将对整个世界至关重要。疟疾仍是低收入国家最大的杀手之一。据估测，每年的死亡人数为45万~72万人。尽管东南亚只占全球疟疾病例数的7%，但其作为能抵抗任何“扔向”它们的药物，然后扩散到其他地区的疟原虫品种的滋生地而拥有臭名昭着的历史。
抗药性增加
青蒿素药物是治疗疟疾的黄金标准，但导致该疾病的寄生虫已经进化出能击败这种药物的突变。
大多数疟疾死亡案例发生在非洲。但东南亚产生了若干种对药物有抗性的疟原虫品种——有时带来灾难性后果。
疟疾死亡案例在上世纪90年代和21世纪早期显着上升，部分原因在于一种从柬埔寨扩散的对氯喹产生抗药性的疟原虫品种。从2005年开始，随着ACT在非洲的广泛使用，死亡人数再次下降。
如今，研究人员正试图密切注意对青蒿素以及一些被用于ACT的合作药物产生抗药性的疟原虫品种的出现。对青蒿素产生抗药性的首个迹象出现在柬埔寨的拜林市。在那里，该药物已被用了一段时间。
相关研究将对青蒿素的耐药性归因于一个被称为Kelch 133的基因中的突变，并且在整个地区确认了这种突变体。
ACT的合作药物仍能击败拥有Kelch 133突变的感染。但在2008年，柬埔寨研究人员收集到一种也对标准合作药物——哌喹拥有抗性的疟原虫品种。
这个拥有双重抗性的品种已扩散到泰国、老挝，并在2016年扩散到越南南部。
令人担忧的是，一种拥有三突变体并且也对甲氟喹药物有抗性的疟原虫，在柬埔寨北部得以确认。
隐蔽的微生物
最新发现表明，清除疟疾任务比预想的更加困难。医务工作者通常利用简单的快速诊断测试（RDT）诊断疟疾：针刺采集的血液被加到试纸上，如果检测到来自恶性疟原虫的蛋白质，试纸便会迅速变红。这种测试足以将疟疾导致的发烧同其他感染区分开来。但位于泰国曼谷的玛希敦大学分子生物学家Mallika Imwong怀疑，一些人是否可能携带了很少的寄生虫以至于不会因此患病，或者在RDT中表现出来。为探寻真相，她利用被称为实时聚合酶链反应（PCR）的敏感方法，分析了从柬埔寨、缅甸和越南船运过来的小瓶血液中的寄生虫DNA。2015年，Imwong报告称，平均而言，仅有1/4的疟原虫感染被常规RDT检测到。这种不一致有时非常明显。“我真的非常震惊。”Imwong说，“在其中一个村庄，只有4%~5%的人在RDT中呈阳性，但68%的人被感染。”
研究人员尚未发现这些寄生虫如何或者为何能在人体血流中以如此低的水平持续存在。无论原因如何，有迹象表明，当条件合适比如雨季开始时，这些隐蔽的微生物便会繁殖。
知道静悄悄的感染存在是一回事，但真正找到它们又是另外一回事。卫生官员表示，对在大湄公河次区域收集的小瓶血液开展PCR分析是不现实的。相反，医务工作者需要的是这样的快速诊断技术：药剂不用冷藏且无需实验室设备，他们也不用接受特殊培训，同时即便在寄生虫很少时，仍能将其检测出来。
最后一英里挑战
美国杜克大学全球卫生研究所疟疾研究人员Myaing Nyunt相信，疟疾这一共同敌人或许有助于将敌对势力团结起来。她在践行这一希望。Nyunt如今正在同缅甸的政府研究人员合作。她挤进一辆吉普车的后座并且坐到缅甸媒介传播疾病控制部官员Zaw Lin旁边，然后解释了为何决定政府研究人员合作。因为没有对抗疟疾的速战速决之计——缺少强大的疫苗，对抗该疾病的斗争需要可持续的卫生系统。作为一名科学家，Nyunt说，尽管她能开发出一流的消灭疟疾的方法和工具，但如果政府不将其付诸实践，这些将变得无关紧要。
总是很坦率的Nyunt说，同政府紧密合作的决定让她的研究变得缓慢而艰难。总是有各种会议要参加，要从头开始建设实验室，学生也需要长期的指导和经济资助。“我们讨论的是一个自上世纪60年代起便缺少资助且不健全的卫生系统。这不可能在一夜之间发生变化。”Nyunt说，“但你必须这样做，因为改变总是从内部发生。”
如果Nyunt等人正在缅甸中部实地试验的新诊断方法奏效，Zaw Lin将帮助政府决定是在热点地区未雨绸缪地分发ACT药物，还是利用新的测试方法定期对这些地方的人们进行筛查并且治疗测试呈阳性者。他并不回避该国的冲突。除了政治的不稳定性，Zaw Lin和其他公共卫生官员发现自己正努力维持对其使命和其他健康问题的热情。但Zaw Lin直接目睹了如果疟疾不被彻底消灭将如何死灰复燃的过程。上世纪90年代，疟疾在缅甸卷土重来，正如柬埔寨和若干其他国家目前的情形。
失去在湄公河地区同疟疾斗争的动力会成为一场灾难，因为那里是抗药性的“大本营”。“这是摆在我们面前的最后一英里挑战。”Zaw Lin说，“如果我们不能消灭疟疾，死亡会像隐藏的炸弹一样爆发。”
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