IDEA带给Ⅲ期结肠癌辅助治疗新观念
2019-07-20 月下荷花 肿瘤资讯
IDEA自研究伊始就吸引了无数关注，研究结果甫一问世，更是成为各大国际会议中的无二风头，时至今日热度仍未消退，2019 ASCO结直肠癌继续教育专场中再次将其作为继教主题，邀请美国的Jeffrey Meyerhardt教授就此研究进行评论与讲解，将主要内容整理如下供大家一起回顾学习。
IDEA自研究伊始就吸引了无数关注，研究结果甫一问世，更是成为各大国际会议中的无二风头，时至今日热度仍未消退，2019 ASCO结直肠癌继续教育专场中再次将其作为继教主题，邀请美国的Jeffrey Meyerhardt教授就此研究进行评论与讲解，将主要内容整理如下供大家一起回顾学习。
Ⅲ期结肠癌辅助治疗发展简史
1990年之前，采用氟尿嘧啶类单药5-FU作为结肠癌的辅助治疗，未显示获益；其后在化疗基础上加用调节剂，显示术后辅助化疗可降低结肠癌复发风险，改善总生存，当时采用的治疗持续时间为1年，此后1年就成为标准治疗时间，1990年NCI指南建议所有Ⅲ期结肠癌均应进行辅助治疗；长达1年的辅助治疗是否真的有必要？几项研究显示，与12个月相比，6个月的辅助治疗为非劣效性；其他化疗药物如奥沙利铂和伊立替康的出现并在转移性疾病中显现疗效，促使2000年初进行了大量研究，结果显示，结肠癌可获益于5-FU联合奥沙利铂治疗，特别是Ⅲ期疾病，一些高危Ⅱ期疾病也可能获益，不过伊立替康对转移性疾病有治疗获益，辅助治疗中不增加获益；接下来一段时间的研究令人失望，生物制剂，无论是VEGF抑制剂贝伐珠单抗还是EGFR抑制剂西妥昔单抗与5-FU-奥沙利铂联合未显示出进一步获益。
MOSAIC研究提示奥沙利铂治疗毒性不容忽视
MOSAIC 研究比较了5-FU/LV与5-FU/LV联合奥沙利铂治疗，主要研究终点是3年和5年无病生存，结果显示Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌均更获益于加入奥沙利铂的治疗，Ⅲ期患者无论是无病生存还是总生存获益均在6%~7%。但是获益同时也带来一些奥沙利铂的独特副作用，尤其是神经毒性。
MOSAIC数据显示，奥沙利铂治疗结束后的几个月甚至几年后患者仍存在神经病变，约15%的患者4年时仍有神经病变证据，虽不影响功能，但影响患者生活质量。于是引发思考，究竟多长时间的化疗更恰当？众所周知，不是所有患者都能真正完成6个月化疗，既往辅助治疗的研究中，只有75%患者能完成全部辅助治疗，很多患者在最后几个周期治疗中放弃奥沙利铂。这些现实促进了国际通力合作研究：Ⅲ期结肠癌3个月辅助治疗是否非劣效于6个月治疗。当时患者可选全静脉输注5-FU/LV-奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨-奥沙利铂（CAPE-OX）方案，在转移性疾病治疗时两种方案的有效性似乎一致。
IDEA研究深度解析
治疗越少不良事件越少
IDEA研究包括了6项子研究，第一个启动的子研究是意大利的TOSCA研究，最大的子研究是英国的SCOT研究，法国的IDEAfrance研究采用2×2设计，比较3和6个月治疗以及塞来昔布和安慰剂，第二部分研究结果尚未成熟，余下的几项研究分别是来自希腊的HORG、日本的ACHIEVE和美国/加拿大的C80702。在接受3个月和6个月治疗的患者间，患者特征在ECOG评分、T分期和N 分期方面均衡。在接受CAPE-OX或FOLFOX方案治疗的患者间，患者特征也基本均衡，但ECOG评分有所不同，接受CAPE-OX方案的患者体力状态略好一些。IDEA研究结果正如预期，治疗越少不良事件越少，特别是神经病变，3个月治疗的神经病变明显少于6个月，无论是FOLFOX还是CAPE-OX。SCOT子研究随访了化疗结束后神经病变的持续时间，结果与总的研究结果一致，即6个月的持续神经病变评分高于3个月。
IDEA未得出Ⅲ期结肠癌3个月治疗非劣效于6个月
非劣效研究的根本是允许二者之间有差别，但这种差别可接受，无论是对患者还是从临床实践角度，都不足以引起巨大不同。非劣效研究通常会得到四种结果，包括更优、非劣效、未能证实和劣效。IDEA研究如果结论是3个月优于6个月，那么风险比应小于1且整个可信区间小于1；如果是3个月劣效于6个月，那么风险比应大于1且整个可信区间大于1；如果是3个月非劣效于6个月，此时允许有一些不同，因此需选择一个可接受的差别上限，IDEA选择了1.12作为95%可信区间上限，当风险比小于1.12且整个可信区间小于1.12时，因跨越了零假设，所以既可能是劣效也可能是优效，因此认为此种情况属于非劣效；如果风险比小于1.12，但可信区间两端同时跨越了非劣效边界和零假设，此种情况认为是未被证明。鉴于此，IDEA研究显示，3和6个月的3年无病生存确实有很小的差别，可信区间1~1.15，跨越了非劣效边界，因此不能认为Ⅲ期结肠癌3个月治疗非劣效于6个月。
CAPE-OX与FOLFOX结论大不同
然而事情并非如此简单，IDEA 研究的不同子研究中，CAPE-OX方案的使用差别很大，而且这种差别的造成并非患者相关因素。SCOT研究中2/3为CAPE-OX治疗，意大利研究2/3为FOLFOX治疗，美国/加拿大研究中仅强制性使用了FOLFOX治疗，法国研究中大部分为FOLFOX治疗，日本研究中大部分是CAPE-OX治疗。
IDEA 研究的前提是假定CAPE-OX与FOLFOX辅助治疗疗效相似，事实果真如此吗？预先设定分析中评估了不同治疗方案下，3和6个月治疗是否存在差别，结果显示， FOLFOX治疗患者，整个可信区间大于零假设，风险比1.16，因此认为Ⅲ期疾病采用3个月FOLFOX治疗劣效于6个月；CAPE-OX治疗患者，风险比0.95，整个可信区间小于非劣效边界，因此认为3个月CAPE-OX治疗非劣效于6个月。
这样结果的原因有如下解释，但真正原因无人知晓。首先，IDEA的6项子研究中，FOLFOX与CAPE-OX的使用并非随机，而最初4周的化疗剂量可能对杀死微转移性疾病非常重要，CAPE-OX方案中奥沙利铂剂量130 mg/m2，前4周总量260 mg/m2，FOLFOX方案中奥沙利铂剂量85 mg/m2，前4周总量170 mg/m2。很明显，FOLFOX前4周奥沙利铂剂量偏少；其次，更长时间的持续5-FU曝露疗效可能更好，Ian Chau的研究显示3个月持续输注5-FU/LV治疗结果优于6个月推注5-FU/LV，而卡培他滨获批时的研究显示用于辅助治疗时不劣效于推注5-FU/LV，甚至还要更好一些；
第三，CAPE-OX方案是否真的优于FOLFOX？NO16966研究中将CAPE-OX±贝伐珠单抗与FOLFOX±贝伐珠单抗进行比较，结果显示转移性疾病时二者疗效并无显着差别；辅助治疗下又是如何呢？SCOT研究中6和3个月的FOLFOX的3年无病生存率为79.2%和76.3%，CAPE-OX为76.1%和76.9%，所以SCOT研究中两种治疗方案的3和6个月结果非常相似；TOSCA研究中6个月和3个月的FOLFOX和CAPE-OX的3年无病生存率也是只有极小的差别，因此不能得出哪个方案更优的结论；最后，选择CAPE-OX与选择FOLFOX的患者可能有所不同，因为即使在以使用某种治疗方案为主的国家，患者方案选择仍有不同。
低危 T1~3N1和高危T4/N2结论大不同
临床风险因素T和N分期是否会影响治疗结果呢？将患者分为低危 T1~3N1和高危T4/N2患者，结果显示，两组的3年无病生存率分别为80%和60%左右；T4/N2 FOLFOX治疗患者，风险比1.20，整个可信区间跨越非劣效边界，因此3个月明显劣效于6个月；T1~3N1 CAPE-OX治疗患者，风险比0.85，整个可信间小于非劣效边界，因此3个月非劣效于6个月；T1~3N1 FOLFOX和T4/N2 CAPE-OX治疗患者，风险比分别为1.10和1.02，但可信区间二端同时跨越零假设和非劣效边界，因此这二种情况下3和6个月治疗是否有差别未得到证实。
IDEA研究指导下的实战选择
究竟如何治疗Ⅲ期结肠癌患者，不同的医生会有不同意见。我个人认为，对高风险的T4或N2患者，给予6个月的FOLFOX，虽然不能保证所有患者完成治疗，但对病情仍有改善；对低风险的T1~3N1患者，经医患共同讨论CAPE-OX和FOLFOX以及治疗时间后，多数患者选择3个月治疗。其他医生又是如何选择呢？来自日本、英国、欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的一项调查报告，可能会给出相关信息。
例1为72岁女性，中等分化结肠癌，T4，18个淋巴结中1个阳性。我本人将给予6个月FOLFOX治疗，但6个月的CAPE-OX也是合理的。调查中美国医生多数给予6个月FOLFOX治疗，部分给予6个月CAPE-OX；欧洲医生在CAPE-OX和FOLFOX之间分歧较多，给予6个月治疗的医生略超过50%；日本医生更倾向于选择CAPE-OX 治疗3个月。
例2为34岁男性，高分化T3肿瘤，15个淋巴结1个阳性。我本人将给予3个月CAPE-OX治疗，这也是多数欧洲医生的建议，略多于一半的日本医生也是如此，美国医生则更多采用3个月FOLFOX治疗，部分医生给予6个月治疗。
总之，IDEA是目前最大的结肠癌辅助治疗研究，虽然我们更喜欢一个普遍适用的简单答案，但现在的答案也许更符合事实，因为Ⅲ期疾病的确非常复杂，不同风险、不同特征的患者并存。不同的医生对数据会有不同的解释，患者参与治疗决定也是合理的。需要强调IDEA研究数据只适用于氟尿嘧啶类与奥沙利铂的联合，单独氟尿嘧啶类治疗不在讨论范围，3与6个月的疗效是否一致更是不得而知。
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