Blood：双功能的PD-1xαCD33xαCD33融合蛋白可逆转急性髓系白血病的适应性免疫逃逸
2018-10-07 MedSci MedSci原创
靶向CD33的双特异性T细胞衔接器（BiTER）AMG330，在体外和小鼠模型中均被证明可高效调节急性髓系白血病（AML）细胞的细胞溶解。但T细胞激活与PD-L1和AML细胞上的其他抑制检查点上调相关，而PD-L1和抑制检查点上调又会导致适应性免疫耐受。PD1和PD-L1阻滞剂或许可中和T细胞功能障碍，但是，这会导致广泛的免疫相关的副反应（irAEs）。Monika Herrmann等人开发出一种
靶向CD33的双特异性T细胞衔接器（BiTER）AMG330，在体外和小鼠模型中均被证明可高效调节急性髓系白血病（AML）细胞的细胞溶解。但T细胞激活与PD-L1和AML细胞上的其他抑制检查点上调相关，而PD-L1和抑制检查点上调又会导致适应性免疫耐受。PD1和PD-L1阻滞剂或许可中和T细胞功能障碍，但是，这会导致广泛的免疫相关的副反应（irAEs）。
Monika Herrmann等人开发出一种双重功能的检查点抑制T细胞结合（CiTE）抗体，该抗体可促进T细胞与AML上的CD33结合，同时局部限制免疫检查点封闭。这一点是通过融合PD-1的胞外结构域（PD-1ex）实现的，PD-1ex对PD-L1、αCD3.αCD33BiTER样支架的自然亲和力较低。通过检查点封闭和亲和力依赖性锚定的协同效应，PD-1ex连接体增强了T细胞激活（IFN-γ升高3.3倍），同时促进针对CD33+PD-L1+细胞系和患者来源的AML细胞产生高选择性高效的细胞毒性作用。在小鼠移植瘤模型中，CiTE可诱导完全消除AML，且无免疫相关副反应的初始迹象，即体重减轻。
综上所述，Monika Herrmann等人开发出的分子可优先靶向AML细胞，而高亲和力阻滞剂，如临床所批准的抗癌药，同时会靶向PD-L1+的非AML细胞。通过在一个单分子中结合免疫检查点封闭和T细胞激活的高效性，研究人员有望将与系统应用免疫检查点抑制剂相关的irAEs降至最低，为患者提供高潜能的治疗方案，特别是复发型/难治性AML患者。
原始出处：
Monika Herrmann，et al.Bifunctional PD-1 x αCD3 x αCD33 fusion protein reverses adaptive immune escape in acute myeloid leukemia. Blood 2018 ：blood-2018-05-849802； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-849802
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