Lancet haemat：BP1001，Grb2的反义寡核苷酸，用于难治性/复发性恶性血液病的疗效和安全性评估
2018-03-15 MedSci MedSci原创
在白血病中常见酪氨酸激酶的激活性突变。致癌的酪氨酸激酶利用生长因子受体结合蛋白（Grb2）进行信号转导，从而激活丝裂原活化型蛋白激酶（MAPK）1和MAPK3（ERK2和ERK1）。Maro Ohanian等人推测抑制Grb2可抑制ERK1和ERK2激活、抑制白血病进展。研究人员设计了一种可阻滞Grb2表达的反义寡核苷酸，BP1001，来抑制Grb2，并对其进行相关试验，1期试验结果于近期发表在L
在白血病中常见酪氨酸激酶的激活性突变。致癌的酪氨酸激酶利用生长因子受体结合蛋白（Grb2）进行信号转导，从而激活丝裂原活化型蛋白激酶（MAPK）1和MAPK3（ERK2和ERK1）。Maro Ohanian等人推测抑制Grb2可抑制ERK1和ERK2激活、抑制白血病进展。研究人员设计了一种可阻滞Grb2表达的反义寡核苷酸，BP1001，来抑制Grb2，并对其进行相关试验，1期试验结果于近期发表在Lancet子刊上。
研究人员进行一单中心的开放性剂量递增性的1期/1b试验，招募年满18岁的复发性/难治性急性髓系白血病、费城染色体阳性的慢性髓系白血病（慢性期、加速期或爆发期）、急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者。该试验应用3+3剂量递增策略，每剂量水平至少有3位患者。BP1001 静滴 2次/周，持续28天，起始剂量5mg/m2。如果某剂量水平有两位及以上患者出现3级及以上的毒性作用，则认定该剂量有毒。若无剂量限制性毒副作用，则增加剂量，患者随后分至2队列（10mg/m2）、3队列（20mg/m2）、4队列（40mg/m2）、5队列（60mg/m2）或6队列（90mg/m2）。单药治疗完成后，在1b期研究中对BP1001（60或90mg/m2）联合低剂量的阿糖胞苷（20mg 皮下注射 2次/日）用于复发性/难治性急性髓系白血病患者的安全性和毒性。
2010年7月23日-2016年2月23日，共招募并治疗了39位患者，其中27位可评估剂量限制性毒性。第一位接受治疗的患者出现粘膜炎和手足综合征，这些可能与BP1001相关被认定为剂量限制性毒性。此外未发现其他剂量限制性毒性，而且未确定最大耐受剂量。BP1001的最大试验剂量是90mg/m2。最常见的3-4级副反应是心肺疾病（64%[25/39]）、发热和感染（44%）。研究过程中出现的5级副反应有心肺疾病（2例[5%]）、发热和感染（2例[5%]）、多器官衰竭（1例[3%]）。治疗起始时，外周血中有幼稚细胞的27位患者中有9位（33%）在接受BP1001治疗后，外周幼稚细胞减少50%及以上。治疗起始时，骨髓幼稚细胞阳性的29位患者中有3位（10%）在接受BP1001治疗后，骨髓幼稚细胞减少50%及以上。根据评估，32位患者中有7位（22%）从BP1001单药治疗中获益，延长了治疗周期。7位接受BP1001联合低剂量阿糖胞苷治疗的患者中有2位获得完全缓解、1位获得完全缓解和部分血液性恢复、2位病情稳定且无剂量限制性毒性；两位患者病程进展（1位退出、1位死亡）。共有8例死亡，但均无治疗相关。
BP1001耐受性良好，与低剂量的阿糖胞苷联合应用抗白血病效果显着。此外，现正在进行2期研究，评估BP1001联合半胱氨酸用于既往未治疗过的急性髓系白血病患者的治疗效果。
原始出处：
Maro Ohanian，et al.Liposomal Grb2 antisense oligodeoxynucleotide (BP1001) in patients with refractory or relapsed haematological malignancies： a single-centre， open-label， dose-escalation， phase 1/1b trial.The Lancet Haematology. March 14，2018.https：//doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30021-8
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