Critical Care Medicine一项嵌套病例对照研究：中国入住ICU患者的体液平衡和呼吸机相关事件

翻译 哈尔滨医科大学附属第二医院 王洪亮

审校 苏州大学附属第一医院 王俊

目的：液体治疗是重症监护管理的重要组成部分，但是最佳的液体管理尚未明确。液体平衡与呼吸机相关事件之间的关系尚未得到很好的确定。本研究调查了液体平衡和呼吸机相关事件之间的剂量反应关系。

设计：嵌套病例对照研究。

背景：这项研究基于华西医院系统（中国成都）ICU中完善的、以研究为导向的医疗相关感染登记。

患者：从2015年4月1日至2018年12月31日，共纳入接受持续机械通气至少4天的1,528例呼吸机相关事件病例和3,038例匹配对照。

干预：无。

测量和主要结果：我们计算了呼吸机相关事件发生前4天内的累积液体平衡。使用加权Cox比例风险模型绘制限制性立方样条图评估剂量反应关系。液体平衡与所有3个层级的呼吸机相关事件之间存在非线性关系，液体平衡在‒1 ~ 0 L之间的患者风险最低（非线性测试，P < 0.05）。液体正平衡（4 d累积液体平衡：1 L：1.19；3 L：1.92；5 L：2.58；7 L：3.24）患者发生呼吸机相关事件的风险显著升高，但液体负平衡（‒5 L：1.34；‒3 L：1.14；‒1 L：0.98）患者之间则没有区别。

结论：液体平衡与所有3个层级的呼吸机相关事件之间存在非线性关系，‒1 ~ 0 L之间的液体平衡对应着最低风险。液体正平衡而非负平衡增加了呼吸机相关事件的风险，液体正平衡越高越有可能导致呼吸机相关事件。

专家述评1

张丽利 贵阳市第二人民医院重症医学科

马朋林 贵黔国际总医院重症医学科

呼吸机相关事件（Ventilator-associated event，VAE）是美国疾病控制与预防中心国家医疗安全网（CDC - NHSN）2013年提出的新观点，被定义为机械通气患者所发生的与机械通气显著相关的并发症，包括呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）、肺水肿、肺栓塞、气胸和肺不张等。VAE关注面更广，因此可能相对传统VAP定义，其对于呼吸机相关不良事件的预防以及相关风险评估价值可能更高。

液体治疗作为优化组织灌注的重要手段，被广泛应用于改善危重病人的器官灌注和预后。液体不足或超负荷与ICU患者预后不良相关，前者可导致组织灌注不足，加重器官功能损害，而后者可增加心力衰竭、肺水肿和胸腔积液的风险。然而，如何优化液体治疗尚待进一步研究。是否可以应用VAE的发生情况来指导液体治疗的优化到目前为止仅有小样本研究报道。据此，Wen Wang等利用华西医院ICU医疗相关感染注册数据（ICU - HAIs）进行了巢式病例对照研究，旨在评估液体平衡（Fluid Balance，FB）与VAEs风险的剂量-反应关系，相关结果发表在《Critical Care Medicine》上。

该研究计算了VAEs发生前4天累积的液体平衡情况。FB计算为每日液体摄入总量（所有静脉和口服液体的总和）减去每日液体排出总量（尿液、超滤液、引流液和胃肠道损失的总和）。研究结果发现，VAEs发生前4天内累积FB与VAEs风险之间的相关性并非线性，而呈J形分布（图1）。FB在–1 L ~ 0 L之间时发生VAEs的风险最低，相对于负平衡，FB为正平衡时患者具有较高的VAEs发生风险。可能的机制为，在危重患者中，充足的液体复苏对于恢复心输出量和肾灌注固然重要，但是过量液体可导致心肺并发症，包括肺水肿和充血性心力衰竭，以上可导致气体交换和心肌收缩能力受损、顺应性降低和舒张功能障碍，进一步增加不良事件风险。提示在临床危重病管理中，生物标志物引导的液体管理方案，如B型利钠肽引导的负平衡液体管理策略，可能有利于改善呼吸功能。

该项研究的优势在于样本量大，其得出的结论具有一定的说明力。然而，临床ICU医生使用时亦需谨慎。首先，此项研究是一项观察性研究，虽然使用了多种统计方法，但混杂因素较多，难免出现结果干扰；其次，研究只累计计算了ICU住院期间的FB，没有考虑患者在急诊科或其他病房的FB情况，可能导致对FB的估算不准确。再次，由于每一种类型的呼吸衰竭患者人数较少，研究没有按呼吸衰竭类型进行亚组分析，因此将研究结论推广到任意一种呼吸衰竭治疗中，可行性及推广价值有待商榷。

专家述评2

王洪亮 哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科

本研究旨在确定ICU患者中液体平衡与呼吸机相关事件之间的剂量反应关系。这项研究基于华西医院ICU中的医疗相关感染登记纳入了1528例呼吸机相关事件病例和3038例匹配对照展开了一项嵌套病例对照研究，并使用加权Cox比例风险模型绘制限制性立方样条图评估其关系，得出结论：液体平衡与呼吸机相关事件之间存在非线性关系，液体正平衡增加呼吸机相关事件发生的风险，且风险随着累积液体平衡的增加而增加。

本研究使用2013年CDC提出的一项新的呼吸机相关事件（VAE）监测机械通气患者的并发症[1]，该方法比传统的呼吸机相关性肺炎（VAP）诊断更加客观且能监测到更广泛的并发症。但一项关于VAE监测ICU中VAP的系统评价和荟萃分析显示VAE监测漏诊了许多VAP病例，与传统VAP监测相比两种模式确定的人群特征不同，VAE监测不能准确检测ICU中的传统VAP病例[2]。第36届重症监护和急诊医学国际研讨会中第93项：两种呼吸机相关性肺炎监测技术的比较，结果表明与VAE监测的PVAP相比，HELICS监测的HVAP与更长的ICU停留时间和通气时间在统计学上相关[3]。

液体管理在ICU患者的治疗中至关重要，液体超负荷与多种不良结局直接相关。先前的很多研究表明液体超负荷与机械通气相关并发症，包括VAE发生相关[4-9]。但不同研究间对不良后果的估计存在显著的差异。造成这些差异的原因可能与样本量小、未使用VAE监测、使用的统计学方法不同等相关。

该研究使用RCS函数首次证明了FB与VAE风险之间存在很强的非线性关系。液体超负荷的增加与VAE风险增加相关。首先该研究样本量就较大，总计纳入了几千例病例，其次评估了液体平衡与VAE间的非线性关系，并使用多重敏感性分析评估了最终效果估计的稳健性。与之前的研究相比采用了更加可靠的研究方式。虽然该研究针对大量可能的混杂因素进行了调整，但尚有未调整的混杂因素存在。例如一项回顾分析（引入了PubMed中1976年-2016年的195篇原创文章）显示腹内压升高可能与VAE的发生相关，相关机制为：腹内压升高限制胸廓运动导致肺不张、腹内压升高时机械通气仍可导致微量的误吸发生、腹内压升高时的肠道微生物菌群的移位[10]。口咽部位的污染及胃内容物的微量吸入是导致VAP发生的主要机制，提高气管导管在减少微量吸入方面的性能是预防VAP发生的一种潜在手段，一项回顾分析显示多种气管导管装置对VAP的预防有不同的影响[11]。一项针对声门下吸引装置（SSD）与VAP之间关系的系统评价与荟萃分析显示，SSD是预防VAP和降低死亡率的有效措施[12]。

简言之，该研究得出液体超负荷与VAE风险显著增加有关，且随着负荷量的升高VAE风险增加。与先前研究结果一致。液体超负荷与VAE和危重患者的病死率升高相关，导致严重的不良结局。尽管进行了大量的研究，VAP仍然是最常见的ICU获得性感染之一。与传统的诊疗相比，新兴的微生物工具应该受到关注并应用到VAP的诊疗规范中。