弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤
2019-09-15 晋薇 黄玺瑞 王琼 中国现代神经疾病杂志
患儿男性，5岁9个月，因脑积水1.50个月，反复抽搐发作2次，于2015年11月25日入院。患儿于1.50个月前无明显诱因突发睡眠中意识障碍和抽搐发作，表现为双眼凝视、牙关紧闭、四肢屈曲抖动，呼之不应，意识障碍，大小便失禁，持续数分钟后自行缓解，意识逐渐恢复，无发热、呕吐、腹泻、头晕、头痛。外院头部CT检查（2015年10月8日）显示，双侧侧脑室、第三脑室明显增宽，考虑重度脑积水。腰椎穿刺脑脊液检
弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤是2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版中新增的病理类型，是以广泛软脑膜生长为主的少见的胶质神经元肿瘤，大部分呈低度恶性，部分出现间变特征。肿瘤细胞由少突胶质细胞构成并伴神经元分化，同时缺乏异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变，伴BRAF KIAA1549基因融合以及单独1p缺失或1p/19q共缺失。此类肿瘤预后多样，大部分生长缓慢伴继发性脑积水，部分呈侵袭性生物学行为。由于临床少见、组织学形态极易与其他中枢神经系统肿瘤或炎症性病变相混淆，目前国内尚未见诸报道。本研究报道1例弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤患儿的诊断与治疗经过，总结其临床病理学特点并结合相关文献，以期提高对该病的诊断与鉴别诊断能力。
患儿男性，5岁9个月，因脑积水1.50个月，反复抽搐发作2次，于2015年11月25日入院。患儿于1.50个月前无明显诱因突发睡眠中意识障碍和抽搐发作，表现为双眼凝视、牙关紧闭、四肢屈曲抖动，呼之不应，意识障碍，大小便失禁，持续数分钟后自行缓解，意识逐渐恢复，无发热、呕吐、腹泻、头晕、头痛。外院头部CT检查（2015年10月8日）显示，双侧侧脑室、第三脑室明显增宽，考虑重度脑积水。腰椎穿刺脑脊液检查仅蛋白定量轻度升高（具体数据不详），抗酸杆菌和隐球菌涂片阴性。
头部MRI检查（2015年10月14日）显示，双侧侧脑室明显增宽，提示脑积水，并可见双侧小脑上沟散在斑片样异常略高信号影（图1a，1b）。脊髓MRI检查（2015年10月19日）显示，T5~7水平脊髓增粗，可见髓内异常略高信号影（图1c），增强扫描脑干表面、双侧小脑半球表面脑膜、全脊膜和部分硬脊膜、马尾神经增厚并呈强化征象。
图1 头部和脊椎MRI检查（2015年10月14和19日）所见。1a头部横断面T2WI（10月14日）显示，双侧侧脑室明显增宽，提示脑积水；1b头部横断面T2WI（10月14日）显示，双侧小脑上沟散在斑片样异常略高信号影（箭头所示）；1c脊椎矢状位T2WI检查（10月19日）显示，T5~7水平脊髓增粗，可见髓内异常略高信号影（箭头所示）
遂行左侧侧脑室Ommaya囊外引流术，引流脑脊液外观清亮、透明，压力约为100mmH2O（1mmH2O=9.81×10-3kPa，50~100mmH2O），术后予苯巴比妥（具体剂量不详）预防癫发作。患儿7d前再次出现意识障碍，表现为双眼凝视，呼之不应，大小便失禁，持续约2h后出现抽搐发作，持续约30min后自行缓解。外院再次行左侧侧脑室Ommaya囊外引流术，术后恢复良好。复查头部和脊髓MRI（2015年11月18日）显示，双侧小脑上沟和幕上脑池小脑幕纵裂散在斑片样异常高信号影，T5~7水平脊髓增粗，可见脊髓内异常高信号影（图2），考虑中枢神经系统结核可能性大。
图2 2015年11月18日头部和脊椎MRI检查所见。2a头部横断面T2WI显示，双侧侧脑室明显增宽，较前改善不明显；2b头部横断面T2WI显示，双侧小脑上沟散在斑片样异常高信号影较前增多（箭头所示）；2c脊椎矢状位T2WI检查显示，T5~7水平脊髓增粗，可见髓内异常高信号影（箭头所示）
为求进一步诊断与治疗，遂至我院就诊，门诊以“脑积水，脊髓病变原因待查”收入院。患儿自发病以来，精神良好，睡眠、饮食正常，大小便正常，体重无明显变化。既往史、个人史及家族史患儿足月剖宫产，围生期无特殊疾病病史，4个月会翻身、9个月会叫“爸妈”、1岁会独立行走、2岁会说完整句子但吐字不清、上幼儿园时（2013年5月）教师诉语言发育落后，于外院行头部MRI检查未见明显异常。预防接种史无特殊，无禽类、牲畜密切接触史，无疫情、疫区、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学物质、放射物、毒物接触史，否认肝炎、结核病、疟疾等传染性疾病病史，否认手术史、外伤史。头孢菌素类抗生素皮试阳性（具体不详），口服头孢菌素类抗生素未见皮疹，否认其他药物和食物过敏史。父母非近亲婚配，身体健康。家族中无类似疾病病史，无家族遗传性疾病病史。
体格检查患者体温36.8℃，呼吸19次/min，脉搏92次/min，血压为96/60mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，语言流利，头围52.40 cm，左侧额部头皮可见手术瘢痕，长约3 cm，余皮肤未见皮疹和瘢痕；眼结膜无水肿，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，对光反射灵敏；咽部无充血，心、肺、腹部未见明显异常。颈部柔软，无抵抗，Brudzinski征阴性，四肢肌力和肌张力正常，膝腱和跟腱反射略亢进，双侧Babinski征阳性。
辅助检查实验室检查：腰椎穿刺脑脊液外观清亮、透明，总细胞计数8×106/L［（0~15）×106/L］，白细胞计数5×106/L［（0~10）×106/L］，蛋白定量4680.50mg/L（200~400mg/L）、葡萄糖3.60mmol/L（3.10~4.40mmol/L）、氯化物111.50mmol/L（111~123mmol/L），细菌、真菌、抗酸杆菌、新型隐球菌和寄生虫涂片呈阴性，血清结核杆菌感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性。胸部CT和腹部超声检查均未见明显异常。诊断与治疗经过临床诊断为脑积水；脊髓病变原因待查。
遂于2015年12月6日于全身麻醉下行胸髓病变探查切除术+椎管重建术。术中可见蛛网膜与软脊膜之间有半透明的胶冻样异常组织增生，位于脊髓背侧，边界清晰，血供较差，与脊髓和脊神经有少许粘连，堵塞蛛网膜下隙。手术大部分切除病变组织，行组织病理学检查。
（1）大体标本观察：手术切除标本为灰白色破碎组织一堆，切面呈灰褐色，大小约1.50 cm×1.20 cm×0.50 cm，质地中等，无明显包膜，局部可见出血。经体积分数为4%的中性甲醛溶液固定，常规脱水、透明、石蜡包埋，制备4μm连续脑组织切片，行HE染色和免疫组织化学染色。
（2）HE染色：光学显微镜观察，纤维背景和纤维分隔下可见胞质透亮的小圆肿瘤细胞呈巢团样分布，纤维内亦可见散在分布的肿瘤细胞，未见坏死和核分裂象（图3）。
图3 光学显微镜观察所见HE染色×200。3a纤维背景和纤维分隔下可见低至中等密度、形态相对单一且胞质透亮的小圆肿瘤细胞呈团巢样分布，似少突胶质细胞；3b纤维内可见散在分布的肿瘤细胞
（3）免疫组织化学染色：采用EnVision二步法，检测用试剂盒购自美国Dako公司；检测用抗体包括少突胶质细胞转录因子2（Olig-2，1∶100）、突触素（Syn，1∶150）、微管相关蛋白-2（MAP-2，1∶200）、神经元核抗原（NeuN，1∶150）、神经元特异性烯醇化酶（NSE，1∶100）、Ki-67抗原，购自北京中杉金桥生物技术有限公司，S-100蛋白（S-100，1∶2000）购自美国Dako公司。结果显示，肿瘤细胞胞核表达Olig-2（图4a），胞质表达Syn（图4b）、MAP-2（图4c）和S-100（图4d），Ki-67抗原标记指数为4%~10%（图4e），不表达NeuN和NSE。
图4 光学显微镜观察所见免疫组织化学染色（EnVision二步法）×200。4a肿瘤细胞胞核表达Olig-2；4b肿瘤细胞胞质表达Syn；4c肿瘤细胞胞质表达MAP-2；4d肿瘤细胞胞质表达S-100；4eKi-67抗原标记指数为4%~10%
（4）荧光原位杂交（FISH）染色：采用FISH法检测1p/19q缺失，检测用探针为LSI?1p36/1q25和LSI?19q13/19p13探针（美国Abbott公司）。于荧光显微镜下计数100个肿瘤细胞，1个细胞内单个红点即为1个缺失，此种细胞数目>30%即为单独1p缺失。结果显示，1p杂合性缺失，即计数100个肿瘤细胞，其中>30%的细胞均出现单个红点（图5）；采用FISH法检测BRAFKIAA1549基因融合，检测用探针为D7Z1DNA探针（美国Abbott公司），检测位点为染色体7p11.1~q11.1，重复2次，未见BRAFKIAA1549基因融合。最终诊断为弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤。
图5 荧光显微镜观察可见1p杂合性缺失（计数100个肿瘤细胞，1个细胞内单个红点即为1个缺失，此种细胞数目>30%即为单独1p缺失）FISH染色×1000
术后10d拔除引流管，未予放射治疗或药物化疗。患儿共住院22d，出院后6d出现喷射状呕吐，进食后呕吐明显，予甘露醇（具体剂量不详）静脉滴注降低颅内压，效果较差，仍频繁呕吐。复查头部MRI（2015年12月23日）显示，脑室系统明显扩张，其内可见引流管影，脑沟、脑裂和脑池变浅，中线结构无移位。遂予经颅穿刺脑脊液引流术，3个月后随访时已死亡。
原始出处：
晋薇,黄玺瑞,王琼,桂秋萍.弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤[J].中国现代神经疾病杂志,2018,18(07):527-534.
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