Transl Clin Pharmacol：在健康受试者中评价洛贝格列酮、恩格列净和二甲双胍的药代动力学相互作用

背景：糖尿病以碳水化合物代谢异常和高血糖为特征。在几种不同类型的糖尿病中，2型糖尿病占成人糖尿病的90%以上。糖尿病最终导致微血管损伤(如视网膜病变、肾病和神经病变)和大血管事件(如心肌梗死和中风)。高血浆葡萄糖浓度是糖尿病并发症最决定性的危险因素。因此，控制血糖是控制糖尿病的主要手段。血糖控制的一般目标是维持血红蛋白A1c (HbA1c)水平< 6.5%。然而，到目前为止，在韩国，只有24.5%的糖尿病患者达到了预期的血糖控制。

除了改变生活方式外，二甲双胍也是2型糖尿病(T2DM)患者控制血糖的一线治疗药物。对于单用二甲双胍治疗未能达到HbA1c目标水平的T2DM患者，建议使用不同作用机制的降糖药。然而，各种临床终点，如疗效、心血管风险、低血糖风险和体重减轻，都应该被考虑在内。二甲双胍主要通过多种分子机制直接作用于肝脏，从而抑制糖异生。恩格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，可抑制肾脏对葡萄糖的吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄。对于以二甲双胍为基础的联合治疗方案，可以添加二线药物，如噻唑烷二酮(TZDs)和二肽基肽酶-4抑制剂。这些药物也可以作为单一疗法使用。洛贝格列酮是一种新型TZD，通过作为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂增强胰岛素敏感性，它通过选择性地增加与糖异生相关的基因表达来改善肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗。TZDs和SGLT2抑制剂具有不同的作用机制，均具有较低的低血糖风险。当这两类药物同时使用时，它们可以减缓早期糖尿病肾病的进展。使用二甲双胍+ TZD或二甲双胍+ SGLT2抑制剂治疗T2DM的人数逐渐增加。此外，SGLT2抑制剂和TZDs联合治疗是T2DM bb0的首选治疗方案之一。因此，预测二甲双胍、TZDs和SGLT2抑制剂联合治疗的数量将会增加。2型糖尿病是一种慢性进行性疾病，需要多种治疗方案。

从理论上讲，如果使用具有不同作用机制的药物，可以预期药物协同作用。因此，临床上经常联合使用多种T2DM治疗药物。本研究结果可作为恩格列净、二甲双胍和洛贝格列酮联合治疗T2DM患者的安全依据。

先前的研究报道恩格列净与二甲双胍之间没有临床显著的药物相互作用。此外，与二甲双胍或达格列净一起给药时，洛贝格列酮的药代动力学(PK)没有明显变化。然而，当恩格列净、二甲双胍和洛贝格列酮同时使用时，可能发生的药物相互作用仍然未知。

目的：因此，本研究旨在评估洛贝格列酮、恩格列净和二甲双胍三联疗法的安全性和PK相互作用。

方法：独立进行了两项随机、开放标签、多剂量、两治疗、两期、两序列交叉临床试验(第一部分和第二部分)。在第一部分中，给予洛贝列酮单药治疗或洛贝格列酮、恩格列净和二甲双胍三联治疗5天。在第2部分中，恩格列净和二甲双胍双重治疗或上述三联治疗给予5天。在每个周期最后一次给药后24小时收集连续血液样本进行PK评估。计算比较各研究部分各处理方案的主要PK参数AUCtau、ss、Cmax、ss。

结果：对于洛贝格列酮，三联治疗比单药治疗的几何平均比(GMRs)的90%置信区间(CI)为Cmax,ss为1.08 (1.03-1.14)，AUCtau,ss为0.98(0.90-1.07)。对于恩格列净，三联治疗的GMRs和90% CI分别为0.87(0.78-0.97)和0.97 (0.93-1.00)，Cmax,ss和AUCtau,ss。对于二甲双胍，三联治疗的GMRs和90% CI分别为Cmax,ss的1.06(0.95 - 1.17)和AUCtau,ss的1.04(0.97-1.12)。所有报告的不良事件都是轻微的。

图1 洛贝格列酮作为单一疗法和三联疗法的一部分使用时，稳定状态下的平均(标准偏差)血浆浓度-时间曲线。(A)线性比例尺;(B)半对数尺度。LOB:给予洛贝列酮0.5 mg，每日1次，连用5天;LOB + EMP + MET，给予洛贝格列酮10 mg，恩帕列净25 mg，二甲双胍1000 mg 2片，每日1次，连用5天。

图2 恩格列净作为双重治疗和三联治疗的一部分使用时，稳定状态下的平均(标准偏差)血浆浓度-时间曲线。(A)线性比例尺;(B)半对数尺度。EMP + MET，给予恩帕列净25 mg，二甲双胍1000 mg 2片，每日1次，连用5天;LOB + EMP + MET，给予洛贝格列酮10mg，恩帕列净25mg，二甲双胍1000mg 2片，每日1次，连用5天。

图3 二甲双胍作为双重治疗和三联治疗的一部分时，稳定状态下的平均(标准偏差)血浆浓度-时间曲线。(A)线性比例尺;(B)半对数尺度。EMP + MET，给予恩帕列净25 mg，二甲双胍1000 mg 2片，每日1次，连用5天;LOB + EMP + MET，给予洛贝格列酮10mg，恩帕列净25mg，二甲双胍1000mg 2片，每日1次，连用5天。

表1 洛贝格列酮、恩格列净和二甲双胍各治疗组血浆PK参数总结

表2 按系统器官分类的不良事件总结

结论：由洛贝格列酮、恩格列净和二甲双胍组成的三联疗法在PKs和每种药物的安全性方面没有显示出任何临床相关的药物相互作用。

原文出处： Kim H,  Kim CO,  Park H,et al.Evaluation of pharmacokinetic interactions between lobeglitazone, empagliflozin, and metformin in healthy subjects.Transl Clin Pharmacol 2023 Mar;31(1)