JCI Insight：免疫治疗总是无功而返？这口锅或许该扔给中性粒细胞！
2019-12-22 Ruthy 转化医学网
全世界范围内，肺癌的发病率较高，且大部分患者就诊时已失去手术机会，总体治疗效果欠佳，5年生存率仍较低，亟待研究新的治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已在肺癌治疗领域大显身手，但其单药治疗仅对约20%患者有效，且难免耐药性的困扰，相应机制至今众说纷纭难有定论。近日，美国Fred Hutchinson临床研究部的研究人员发现ICI的疗效与一种常见白细胞——中性粒细胞息息相关。他们指出肿瘤中的
全世界范围内，肺癌的发病率较高，且大部分患者就诊时已失去手术机会，总体治疗效果欠佳，5年生存率仍较低，亟待研究新的治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已在肺癌治疗领域大显身手，但其单药治疗仅对约20%患者有效，且难免耐药性的困扰，相应机制至今众说纷纭难有定论。近日，美国Fred Hutchinson临床研究部的研究人员发现ICI的疗效与一种常见白细胞——中性粒细胞息息相关。他们指出肿瘤中的中性粒细胞可抑制T细胞的免疫作用，进而导致ICI对肿瘤无能为力。这为提高ICI疗效提供了新的思考方向。
免疫检查点分子是免疫系统中起抑制作用的调节分子，在维持机体自身耐受、防止自身免疫反应、使组织损伤最小化等进程中发挥了至关重要的作用。其中CTLA-4和PD-1都是活化T细胞表面表达的免疫检查点分子，可向T细胞转导活化抑制信号，是机体调节免疫应答和免疫耐受的重要分子。另一方面，肿瘤细胞可通过表达相应配体，活化T细胞表面的CTLA-4与PD-1，导致T细胞失能，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。想要克服这种免疫抑制，就得先“唤醒”T细胞。
ICI是一类针对PD-1、PD-L1以及CTLA-4的人源化单克隆抗体药物，可通过解除肿瘤组织对T细胞功能的抑制发挥抗肿瘤作用。在癌症免疫治疗中，ICI被认为是最有前景的治疗方式之一，在临床治疗肺癌中也取得了一些突破性的进展。但是，ICI不是总能“唤醒”T细胞的，目前实际上只有约20%的NSCLC患者能够从ICI治疗中获益，其余患者对ICI单药治疗无效，而初期有效果的患者最终也多因耐药性不得不另寻他方。然而，已有临床数据证明辅助疗法对ICI耐药的NSCLC患者作用不大，所以，揪出限制ICI疗效的罪魁祸首成了肺癌治疗的当务之急。
中性粒细胞来源于骨髓，具有分叶形或杆状的核，胞浆内含有大量既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒。这些颗粒多是溶酶体，内含过氧化酶、溶菌酶、碱性磷酸酶和酸性水解酶等丰富的酶类，与细胞的吞噬和消化功能有关。中性粒细胞是人体中最常见的白细胞，是感染或受伤后的第一反应者，其发挥的作用以“迅速”为主要特点，似乎与需经历漫长进程的肿瘤扯不到一起，过往对其在肿瘤发生发展进程中的作用也多模棱两可。但是，作为机体免疫系统的重要组成，中性粒细胞真的对肿瘤可有可无吗？
中性粒细胞与T细胞的比例影响ICI的疗效
中性粒细胞抑制剂可协助ICI
当然不是。研究人员发现中性粒细胞与T细胞的比例可严重影响ICI的疗效！肿瘤中若中性粒细胞/T细胞的比值升高，ICI就无法发挥肿瘤抑制作用，而一旦平衡被逆转，ICI就可以快速激活机体免疫系统，肿瘤的生长发展也随之受到显著抑制。在NSCLC的小鼠模型中，研究人员证实中性粒细胞抑制剂可协助ICI攻击肺癌细胞，使得肿瘤缩小，发生耐药性的时间也大大延后。
研究人员指出，中性粒细胞可抑制T细胞的活性。虽然中性粒细胞的生命周期很短，但其分裂分化速度极快，数量在众免疫细胞中是翘楚，这就可以源源不断地产生抑制T细胞活性的物质。ICI治疗中，T细胞只逃脱了肿瘤细胞的抑制作用，却没有摆脱中性粒细胞的压制，ICI与中性粒细胞打起了擂台，关键点就是中性粒细胞/T细胞的比值。当中性粒细胞/T细胞的比值显著升高时，ICI自然对肿瘤无计可施。这也提醒我们，中性粒细胞抑制剂或许是ICI有效的辅助治疗手段。
这项研究首次将中性粒细胞与ICI治疗的成败联系起来，解释了NSCLC中ICI治疗失败的重要缘由之一，同时提出中性粒细胞/T细胞比值或可成为预测ICI治疗预后的标准，也为改善ICI治疗预后、ICI药物联合治疗提供了新思路。但这项研究的样本量尚且不足，仍需更多实验和临床数据加以证明，假以时日，这些成果有望成为肺癌患者的新希望，相信这一日不会太远。
原始出处：
Julia Kargl,et al. Neutrophil content predicts lymphocyte depletion and anti-PD1 treatment failure in NSCLC. JCI Insight. 2019;4(24):e130850.
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