BMJ：他汀类药物增加糖尿病风险进一步被确认

《英国医学杂志》(BMJ)2014年5月29日在线发表的一项研究显示，高剂量他汀类药物与糖尿病风险增加相关。【原文下载】

该研究数据来自加拿大、英国和美国卫生保健数据库，研究者们挑选了137000名因心血管事件住院的患者，这些患者都接受他汀类药物治疗。第2年，他汀类药物服用剂量增加的患者(瑞舒伐他汀≥10mg，阿托伐他汀≥20mg，辛伐他汀≥40mg)患糖尿病的的风险比低剂量服用者高15%。患病风险在第4个月时最高。

研究者得出结论：“临床医生在二级预防中为患者选择高效能和低效能他汀类药物时，应该考虑我们的研究结果;应该注意在高效能和低效能他汀类药物的随机比较试验中，患者全因死亡率没有降低，伴有稳定性疾病并接受二级预防的患者严重不良事件发生率也没有降低。”

实际上，早在2011年JAMA上也有类似报道。

据2011年6月22/29日刊《美国医学会杂志》（JAMA)上的一项研究显示，与中等剂量他汀类药物疗法相比，他汀类药物的强化剂量治疗与新发糖尿病风险的增加有关。

与安慰剂相比，他汀类药物治疗在有和没有糖尿病史的人中可显著地降低其心血管疾病的发生率。根据文章的背景资料，最近，对强化剂量与中等剂量他汀疗法进行比较的数项试验的发现提示，那些接受他汀类药物强化治疗的人有着更高的新发糖尿病的风险。据文章的作者披露:“鉴于他汀类药物对心血管系统的益处，以及可能会出现的他汀类药物强化治疗的增加，对这种疗法的任何可能的长期风险进行量化分析以帮助患者作出明智的选择是十分重要的。”

英国格拉斯哥大学的David Preiss.及其同事对强化剂量的他汀疗法相对于中等剂量的他汀疗法在服用者出现糖尿病以及发生重大心血管不良事件之间的相关性进行了检查。他们是应用相关的发表及未发表的临床试验数据所进行的一项荟萃分析来做这一相关性检查的。研究人员发现了5项符合该分析入选标准的他汀类试验。

这5项随机化临床试验提供了3万2752位无糖尿病的试验参与者在为期4.9年的加权平均跟踪随访期中的数据。在跟踪随访期间，有2749人（占8.4%）发生了糖尿病（其中1449人属于强化剂量治疗组，1300人属于中等剂量治疗组）；有6684人（占20.4%）经受了一次严重的心血管不良事件（其中3134人属于强化剂量治疗组，3550人属于中等剂量治疗组）。在分配到强化他汀治疗组的试验参与者中，其出现伴发性糖尿病者要比那些接受中等剂量组的人多出149例，但接受强化剂量治疗组的人发生心血管不良事件的病人也要少416例。

对这些数据进行的一项分析表明，与中等剂量疗法相比，使用他汀药物强化剂量疗法与新近起病的糖尿病发病率的增加有关。但是，强化剂量他汀疗法与较少的心血管不良事件发病率有关。与中等剂量他汀疗法相比，对强化剂量他汀疗法的人来说，每年造成新发糖尿病伤害的数字为498，而每年需要治疗心血管不良事件的数字为155。

文章的作者写道：“我们的发现提示，临床医生应该对接受强化他汀疗法的病人会发生糖尿病的可能性保持警觉。总之，这一荟萃分析通过提供他汀类治疗和糖尿病发病率的增加之间存在着剂量依赖性的证据而拓展了人们早先的发现。”

寻病因：潜在机制

生化指标水平 2010年发表在《美国心脏病学会杂志》的一项研究表明，阿托伐他汀10 mg、20 mg、40 mg和80 mg治疗2个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）分别较基线升高2%、5%、5%和5%，空腹胰岛素同时升高了25%、42%、31%和45%。

另有研究表明，非糖尿病患者服用阿托伐他汀80 mg/d或普伐他汀40 mg/d治疗16个月后，HbA1c分别升高0.37%和0.18%（P=0.002）；糖尿病患者的HbA1c分别升高0.34%和0.23%（P=0.61）。

分子生物学水平 2009年发表在《生理学杂志》（J Physiol）的一项基础研究结果提示，在他汀相关性肌病的体内模型中，辛伐他汀可能通过下调PI3K/Akt信号通路、上调FOXO1转录因子和下游已知基因靶点，从而引起蛋白酶体和溶酶体介导的肌肉蛋白水解、碳水化合物氧化、氧化应激和炎症。

体重水平 美国食品药品监督管理局（FDA）在对JUPITER研究的回顾分析中指出，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀治疗显著增加了患者的体重。

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表观点：临床对策理性分析

Preiss教授在ADA会议期间表示，虽然目前缺乏确切的理论来解释大剂量他汀与糖尿病风险增大之间的关系，但最新荟萃分析对此提供了具有说服力的数据。

Preiss教授指出，提出这一话题不在于改变当前的他汀处方，而在于提醒医生在治疗中、高危心血管疾病患者时，应意识到心血管风险的不断减小可能伴随糖尿病风险的不断增大。

此外，Preiss教授还建议将大剂量他汀增大糖尿病风险的信息告知患者，尤其对于那些准备启动大剂量他汀治疗的患者，必要时对部分接受他汀治疗的患者进行糖尿病筛查，权衡利弊后再启动治疗。

解放军总医院潘长玉教授持有与Preiss教授相似的观点，她并不认为这一荟萃的发表会改变医生的临床决策。她还指出，大剂量他汀在西方国家中多用于治疗家族性高胆固醇血症，由于此类疾病患者在我国少见，所以大剂量他汀在我国的临床应用不如西方广泛。

此外，既往强化降脂治疗新靶点研究（TNT）结果提示，虽然大剂量（80 mg）阿托伐他汀治疗可以改善心血管预后，但代价却是出现了更多肝酶升高的不良反应，并且大剂量他汀治疗对降低死亡率无明显益处。

因此，此事件意义在于要求临床医生对需要接受大剂量他汀治疗的患者进行更严格、更全面的评估，并给予合理的治疗和随访，从而尽可能地减小大剂量他汀治疗对血糖带来的不良影响。

Preiss首先再次回顾了关于他汀治疗与新发糖尿病相关的研究证据，并试图从现有文献中寻找证据，就可能的机制作初步探讨，尽管这方面的资料极为匮乏。

2010年，韩国学者在《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表的研究提示，与基线和安慰剂组相比，阿托伐他汀10 mg、20 mg、40 mg、80 mg治疗2个月显著升高了患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平（分别为2%、5%、5%和5%）和胰岛素水平（25%、42%、31%和45%）。与基线（P=0.312、0.008、<0.001、0.008）或安慰剂组（P=0.033）相比，阿托伐他汀组患者胰岛素敏感性降低（1%、3%、3%和4%）。上述指标变化幅度在不同剂量组间无显著差异。

在2004年美国心脏学会（AHA）年会上，萨巴亭（Sabatine）对PROVE-IT TIMI22研究数据分析后发现，阿托伐他汀（80 mg）和普伐他汀（40 mg）治疗16个月后，非糖尿病患者（n=1078）HbA1c分别升高了0.37%和0.18%（P=0.002），糖尿病患者则分别升高了0.34%和0.23%（P=0.61）。

深入到分子机制的研究非常少。2006年，日本学者中田（Nakata）同时在细胞、动物模型和人体中对此进行了探索。研究表明，阿托伐他汀阻碍了脂肪细胞成熟和SLC2A4（即GLUT4，一种易化葡萄糖转运蛋白）表达。经阿托伐他汀喂饲15周后，因胰岛素抵抗和SLC2A4表达下调，2型糖尿病小鼠模型的血糖不耐受被加速。78例日本2型糖尿病和高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀10 mg/d治疗12周后，HbA1c显著升高，但空腹血糖水平尚无明显变化。

上述研究距离揭示他汀与糖尿病之间关联的确切机制或许还有很远，这开辟了一个全新的研究领域。

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更早在2010年的Lancet也有类似报道。

迄今为止证实他汀治疗增大新发糖尿病风险、且具有量效关系的两项最具影响力荟萃分析（Lancet 2010, 375: 735和JAMA 2011, 305: 2056）的作者、英国格拉斯哥大学大卫·普瑞斯（David Preiss）教授，继2个多月前在美国糖尿病学会（ADA）年会上作题为《他汀相关性糖尿病：发生率、病因学及临床意义》的报告之后，在主题为“心血管药物的糖尿病风险”的EASD/欧洲心脏病学会（ESC）联合论坛上，再次讨论降脂治疗与糖尿病风险。

Lancet荟萃分析的同期述评指出，对年龄较大的接受他汀治疗者，除肝功能和肌酐激酶外，似乎应将血糖加入定期监测之列。

例如在JUPITER和SPARCL研究中，每预防10次心血管事件（心梗、卒中、心血管死亡），分别有约7例和9例额外的新发糖尿病病例。这个数字并不“小”。当然我并非暗示一次心血管事件和一例新发糖尿病是“对等”的，但上述数据提示某种形式的监测是必要的。

评论

针对哪些患者、如何监测是未解之谜。沃特斯（Waters）等发表的研究（J Am Coll Cardiol 2011, 57: 1535）提示，或许我们应重点关注已有高度糖尿病风险的患者（高体质指数、高甘油三酯水平、空腹糖耐量异常等）。我们发表在Lancet的分析提示年龄较大的患者可能相对风险更高，但JAMA上的新数据则显示年龄并不重要。我认为，对已有中高度糖尿病风险、接受强化他汀治疗的患者（阿托伐他汀 80 mg、辛伐他汀 80 mg、瑞舒伐他汀 10 mg或以上），应加测HbA1c。这是否符合成本效益不得而知，但考虑到HbA1c同时能改善心血管疾病预测且无需空腹，这将是我的选择。

Waters 等研究提示，糖尿病风险越高的人群，在接受强化他汀治疗时发生新发糖尿病的风险也越高。而我们最新的荟萃分析并未明确提示哪个亚群具有高风险，除了低甘油三酯水平者，这很难解释，我认为可能是偶然现象。

要找出高风险人群需要更多研究，也许包括基因关联研究，但答案尚未浮出水面。

原始出处：

Dormuth CR, Filion KB, Paterson JM, James MT, Teare GF, Raymond CB, Rahme E, Tamim H, Lipscombe L; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators.Higher potency statins and the risk of new diabetes: multicentre, observational study of administrative databases. BMJ. 2014 May 29;348:g3244【原文下载】

相关链接：

Ruscica M, Macchi C, Morlotti B, Sirtori CR, Magni P.Statin therapy and related risk of new-onset type 2 diabetes mellitus. Eur J Intern Med. 2014 Jun;25(5):401-406

Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis.JAMA. 2011 Jun 22;305(24):2556-64

Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I.Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42