Front Neurosci：促肾上腺皮质激素释放激素细胞中 ACE2 过度表达可预防肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PH）以肺压升高和右心衰竭为特征，是一个涉及不适当的交感神经激活和受损的肠脑肺轴的全身性疾病。血管紧张素转换酶2（ACE2）是肾素-血管紧张素系统的一种心肺保护性酶，全身过度表达ACE2可以减轻慢性低氧所致的PH。下丘脑旁室核（PVN）内合成促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元会受到压力刺激的激活，比如低氧，这种激活会增加对心血管组织的交感神经传出。

结合我们的观察，CRH细胞中ACE2的过度表达（CRH-ACE2KI小鼠）通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴活动，降低CRH合成，减少焦虑样行为，从而我们假设在CRH神经元中选择性地过度表达ACE2将会对低氧诱导的PH具有保护作用。

研究方法：

CRH-ACE2KI和WT雄性和雌性小鼠在通风的环境中暴露于慢性低氧（10% O2）或常氧（21% O2）4周，期间持续监测氧和二氧化碳浓度（n = 7-10/组）。使用Millar压力导管测量肺动力学参数，然后收集组织进行组织学分析。

研究结果：

慢性低氧在WT小鼠中显著增加（36.4%）右心室（RV）收缩压（RVSP），而在CRH-ACE2KI小鼠中未观察到此现象。在任何组中，雄性和雌性小鼠之间的RVSP差异均不显著。尽管CRH ACE2 KI小鼠中观察到的保护作用延伸到心脏功能，通过保护右心室的收缩和舒张功能，但慢性低氧模型对心脏功能的影响较轻，无法复制导致肺动脉高压患者右心室衰竭的完整事件序列。由于没有动物模型可以完全模拟人类PH的病理生理过程，未来的实验应该包括其他动物模型，如Sugen-Hypoxia和单克隆利尼引起的PH，以验证CRH在PH病理生理中的贡献。

尽管如此，这些结果表明，仅在CRH含有的细胞中过度表达ACE2可以保护免受慢性低氧诱导的肺动脉高压的影响。然而，关于涉及的机制仍然存在一些问题。

研究结论：

ACE2在CRH细胞中的过度表达对低氧诱导的PH具有保护作用。由于CRH的大部分表达位于脑核，如下丘脑旁室核（PVN）和/或杏仁核的中心核（CeA），这些数据表明ACE2的保护作用至少在一定程度上是中枢调节的。这有助于PH疾病的全身性质，CRH神经元可能在PH中发挥重要作用。

参考文献：

Oliveira AC, Karas MM, Alves M, He J, de Kloet AD, Krause EG, Richards EM, Bryant AJ, Raizada MK. ACE2 overexpression in corticotropin-releasing-hormone cells offers protection against pulmonary hypertension. Front Neurosci. 2023 Aug 10;17:1223733. doi: 10.3389/fnins.2023.1223733. PMID: 37638323; PMCID: PMC10447887.