Respir Res：SU5416缺氧肺动脉高压大鼠模型右心衰竭可能与DNA损伤反应相关的超声心动图评估

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种以肺血管压力和阻力逐渐增加为特征的综合症，最终导致右心衰竭，成为死亡的主要原因。研究显示，降低的右心室射血分数，而不是增加的肺血管阻力，与PH患者的死亡率更密切相关。尽管近年来关注在PH发展中的右心功能，治疗仍主要针对肺动脉的扩张。评估右心室射血分数对于评估PH的预后更具有意义。此外，人类和大鼠PH模型中均观察到右心纤维化和心肌肥大，表明右心功能的变化在决定PH患者预后方面起着关键作用。随着疾病的进展，与增加的肺压力相关的右心室（RV）的代偿性变化可能导致右心衰竭。因此，建立一个右心衰竭模型是必要的。SU5416加低氧（SuHx）诱导的PH动物模型的疾病进展和病理变化类似于重度PH患者。目前尚不清楚随着PH的发展，右心室功能和形态如何随时间改变，以及这些变化是否影响疾病的进展和潜在原因。DNA损伤应答（DDR）在细胞代谢的一部分中生理上发生，以维持基因组稳定性，或可能由基因毒性物质诱导。单链断裂（SSBs）是最常见的DNA损伤类型，如果没有得到适当修复，可能导致双链断裂（DSBs）。此外，内源性和外源性因素都可以引起DSBs，包括累积的基因损伤、低氧和炎症。研究表明，DNA损伤，特别是DSBs，可以引起ATM蛋白（遗传性毛细血管扩张症蛋白）的磷酸化，激活下游信号通路，磷酸化p53，导致细胞周期停滞、细胞衰老、细胞增生、扁平化和功能下降。心肌细胞的衰老状况尚未广泛研究，但对老化心脏的研究表明，肥大老化心脏具有增加的心肌细胞核和结缔组织沉积。在本研究中，我们调查了SuHx诱导的PH大鼠模型中随着疾病进展与右心相关的结构和功能变化，并测试了与DDR相关的一些蛋白质。

研究方法及结果：

在本研究中，我们在SU5416加低氧（SuHx）诱导的PH大鼠模型中，通过经胸超声心动图对右心功能变化进行了时间依赖性评估。大鼠在1、2、4和6周时进行了右心导管插管、心脏超声心动图检查，并采集了心脏组织。我们的研究发现，超声心动图测量的右心室（RV）随着右心室收缩压的增加逐渐恶化，在PH发展过程中，右心低功能发生在肺动脉增厚之前的早期阶段。此外，心肌损伤标志物肌肉平滑内质网钙ATP酶2（SERCA2）在SuHx诱导的PH的第2周高度表达，并且在所有时间点表达了更高水平的γ-H2AX，以及在第4周和第6周表达了更高水平的与DNA损伤修复相关的蛋白p-ATM、p53/p-p53和p21。我们的研究表明，在PH发展的早期阶段，右心的结构和功能开始随着DNA损伤和细胞老化而恶化。

研究结论：

我们利用SuHx诱导的PH大鼠模型观察了右心室在PH发展过程中的结构和功能的动态变化。值得注意的是，右心功能的超声心动图测量与肺血流动力学强烈相关。随着PH的进展，我们注意到即使在早期阶段，右心肌肥大和收缩功能的恶化也可能由于DNA损伤应答和细胞衰老而发生。这些发现表明DNA损伤可能在PH和右心衰竭的发病机制中起着关键作用。需要进一步的研究来阐明所涉及的具体机制。

原始出处：

Kuang M, Chen Y, Xing Y, Du M, Feng H, Yang Q, Wen D, Li X, Yang K, Lin Z, Lai N, Jiang Q, Liu S, Zhou D, Hong W, Fu X, Lu W, Zhao T, Wang J, Chen Y. Echocardiographic evaluation of right heart failure which might be associated with DNA damage response in SU5416-hypoxia induced pulmonary hypertension rat model. Respir Res. 2023 Aug 17;24(1):202. doi: 10.1186/s12931-023-02501-7. PMID: 37592245; PMCID: PMC10433698.