Respir Res：Polo样激酶1 (plk1)促进肺动脉高压的发生发展

研究背景：

肺动脉高压（PH）发展机制的研究。该疾病导致肺血管异常，引起细胞过度增殖、炎症细胞积聚等现象，最终导致肺压升高和心力衰竭。低氧是PH的危险因素之一，且对于低氧性肺部疾病相关的患者，氧疗是一种降低死亡率的治疗方法。然而，现有的治疗方法效果有限，因此需要寻求新的治疗策略。研究表明，HIFs是适应低氧环境的关键转录因子，HIF1α和HIF2α在其中起着重要作用。低氧诱导HIF1α的上调与血管重塑和PH的进展有关。此外，低氧也激活了NF-κB，这是一个重要的转录因子，涉及炎症反应、细胞增殖和肿瘤发生。HIF1α和NF-κB之间存在交叉反应，二者共同参与了PH的发展。研究还发现，PLK1是一个在细胞有丝分裂和增殖中发挥重要作用的激酶。PLK1的上调与肺动脉高压的发展密切相关。PLK1抑制剂对肺动脉高压的治疗显示出潜在效果。该研究揭示了PLK1在PH发展中的重要作用，为PH的治疗提供了新的靶向策略。总之，这些研究深入探讨了PH的发展机制，为了解该疾病的病理过程和治疗提供了有价值的见解。

研究方法：

使用小鼠肺组织以及人类肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞，研究低氧对PLK1的影响。通过低氧或Sugen5416/低氧诱导小鼠产生PH。检查Plk1杂合子敲除小鼠和接受PLK1抑制剂（BI 2536和BI 6727）治疗的小鼠，以确定PLK1在PH发展中的重要性。

研究结果：

为了测试增强的PLK1在低氧诱导的PH病理机制中的潜在作用，我们检查了Plk1杂合子敲除小鼠中的PH发展情况，因为纯合子Plk1缺乏小鼠是胚胎致死的。Plk1杂合子敲除小鼠对于低氧诱导的PH的发展具有抵抗性。PH是一种致命的呼吸道疾病，目前尚无有效治疗方法。由于PLK1抑制剂在多种人类癌症异种移植模型以及临床试验中显示出抗肿瘤效应和良好的耐受性，我们提出PLK1是治疗PH的有吸引力的靶点。我们分别使用PLK1抑制剂BI 2536和BI 6727来治疗低氧诱导的PH小鼠和SuHx诱导的PH小鼠。两种PLK1抑制剂都减轻了PH的发展。因此，PLK1对于PH的发展至关重要，并且可以通过药物治疗PH。

研究结论：

低氧通过诱导HIF1α和RELA表达来刺激PLK1的表达。Plk1杂合子敲除小鼠对低氧诱导的PH部分具有抗性。PLK1抑制剂改善了小鼠的PH症状。增加的PLK1对于PH的发展至关重要，并且是一种可药物靶点，可用于治疗PH。

原始出处：

Chen R, Wang H, Zheng C, Zhang X, Li L, Wang S, Chen H, Duan J, Zhou X, Peng H, Guo J, Zhang A, Li F, Wang W, Zhang Y, Wang J, Wang C, Meng Y, Du X, Zhang H. Polo-like kinase 1 promotes pulmonary hypertension. Respir Res. 2023 Aug 19;24(1):204. doi: 10.1186/s12931-023-02498-z. PMID: 37598171.