新入罕见病目录的阿拉杰里综合征

阿拉杰里综合征(Alagille Syndrome, ALGS)又称先天性肝内胆管发育不良，是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，是由Jagged1配基(JAG1)或NOTCH受体(NOTCH2)突变导致NOTCH信号通路缺陷引起的疾病。

1969年由Alagille等首次报道，其常见的临床表现包括胆汁淤积症、心脏发育畸形、特殊面容，其他还包括骨骼、眼睛、肾脏等多器官发育障碍。随着临床认识的提高及分子诊断技术的发展与应用，ALGS已经能够早期诊断。

目前已经建立了基于肝活检和临床表现的经典ALGS诊断标准，即小叶间胆管稀疏或缺如，同时伴下列表现中的3条：

(1)慢性胆汁淤积；

(2)先天性心脏病(肺动脉狭窄最常见)；

(3)椎骨异常(蝴蝶椎)；

(4)角膜后胚胎环；

(5)特殊面容。

伴随分子遗传学的发展和应用，ALGS可通过主要临床表现结合致病基因突变得以诊断，替代了传统的有创操作；肾脏异常作为该病的另一常见表现，被纳入修订诊断标准中，若存在阳性家族史或检测到JAG1基因突变者，满足任何1条及以上临床表现者即可诊断ALGS。

有研究对仅含1或2种ALGS临床表现的患者进行JAG1基因突变筛查，其阳性率可达33%，基因筛查使得非经典表型的患者也能确诊。正是得益于JAG1基因突变在活产儿中的筛查，ALGS的发病率从以往认识的1/70000提高到1/30000。

ALGS的临床表现多样，综合国内相关研究发现，胆汁淤积发生率（92%~100%）最高，其余表现的发生率波动较大，其中心脏畸形62%~96%、骨骼异常44%~87%、特殊面容39%~95%、角膜后胚胎环56%~82%以及肾脏异常26%~69%。

ALGS的治疗以对症支持为主，包括口服熊去氧胆酸促进胆汁分泌、考来烯胺吸附胆汁酸、补充脂溶性维生素及部分胆汁转流术等治疗，但对于并发门静脉高压、严重胆汁淤积、黄瘤病、难治性瘙痒、生长发育落后、生活质量下降者，活体部分肝移植是当前治疗的较好方法。

Livmarli是一种口服顶端钠依赖性回肠胆汁酸转运体（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）抑制剂，其活性药物成分为maralixibat，能使更多胆汁酸从粪便中排除，减少胆汁酸介导的肝损伤和并发症。美国食品和药物管理局（FDA）已批准Livmarli（maralixibat）口服液，用于治疗年龄≥1岁的Alagille综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。

参考文献：

1.  刘小乖,卫慧静,刘攀,等. Alagille综合征的临床特点与基因突变分析[J]. 中华医学杂志,2021,101(31):2454-2459. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210111-00082.

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