青春期子宫内膜异位症高危因素研究进展！

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)的全球发病率在各个文献之间差异很大，从2%到43%不等，最常被引用的发病率为10%，亚洲人群EMs发病率约15%。EMs是一种常见的妇科慢性疾病，发生在青少年(WHO定义10~19岁为青少年)的EMs称为青春期EMs，也称之为早发性EMs。目前青春期EMs发病率不详，在痛经的青少年中，EMs发病率为35.3%。

Stochino-Loi等通过对腹腔镜确诊的1 560例EMs患者的年龄、疾病特征、症状、病灶位置和手术类型进行比较，发现疾病的严重程度亦随着年龄的增加逐渐加重，表明EMs是一种从青春期一直发展到成年的疾病，且诊断常常被延迟。最近研究发现9~19岁患者从症状出现到确诊的平均时间为14.8年，显著长于成年患者，故降低EMs发病率需从预防青春期EMs开始。

2021年中国子宫内膜异位症诊治指南指出EMs的早期诊断对于疾病的早期干预和治疗有非常重要的意义，特别对于青少年患者，早期诊断可延缓疾病进展，改善预后。近年代谢组学、蛋白质组学、微小RNA等生物学标志物成为早期诊断青春期EMs的研究方向，但目前仍然缺乏有效的早期无创诊断方法。

本文通过对青春期EMs高危因素的总结归纳，或可为早期诊断提供新思路，并期待通过减少高危因素的暴露，控制甚至逆转疾病的进展，降低青春期EMs的发病率。

一、青春期EMs发病机制

EMs的发病机制至今仍不明确，通常认为以经血逆流种植为主导，逆流至盆腔的子宫内膜经黏附、侵袭、血管性形成等过程得以种植、生长、发生病变，其他发病机制包括体腔上皮化生、血管及淋巴转移学说、干细胞理论等。

早在上世纪60年代就已有研究人员关注到了新生儿子宫出血（neonatal uterine bleeding, NUB）的现象，近几年有学者提出NUB的发生是青春期EMs易感危险因素。胎儿子宫内膜的发育在孕4~5月时完成，随后受雌/孕激素的影响而发生不完全蜕膜化和不规则脱落，由于新生儿子宫颈长度是子宫体的2~2.5倍，宫颈粘液栓的存在使脱落的内膜、粘液、粘稠的血液不易从宫颈流出，转而流向盆腔，其中子宫内膜干细胞/祖细胞在没有雌激素刺激的情况下可以存活多年，月经初潮后在雌激素高峰的作用下，通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）刺激血管生成而发育，导致过早形成红斑出血性病变和子宫内膜异位囊肿，基于以上理论，青春期EMs可能是由于新生儿早期子宫内膜干细胞/祖细胞脱落到腹膜腔引起。

近年来，在EMs的表观遗传学说中，有学者提出初潮后逆行月经进入腹腔后发生氧化应激反应是诱发表观遗传变化的潜在致病因素，青春期EMs则是EMs在生命早期的表观遗传事件，即早在新生儿出现逆行月经就开始了疾病的发生，这也可以作为解释现研究发现青春期EMs患者Ⅲ、Ⅳ期比例更高现象的原因。

青春期EMs的发病机制是否与成年女性相同仍不明确。现阶段的研究缺乏青春期EMs存在特定发病机制的确凿证据，但可能与下述高危因素相关。

二、青春期EMs发病高危因素

1.生殖道畸形：女性生殖道畸形是指苗勒管在发育、融合和吸收过程中，不同节点发生异常而出现的多种多样的结构异常，在全球出生女婴中的发病率在0.1%~7%，不同人群之间报道的差异很大，普遍认为其发生率约为5.5%。青春期EMs中11%~40%合并有生殖道畸形，且该类患者发病较早，其中流出道梗阻畸形是青春期EMs的主要危险因素。Kapczuk等在对50名有生殖道阻塞性畸形的青少年进行手术治疗时发现，有23名患者同时患有EMs，其中宫颈发育不全女孩EMs发病率最高，手术矫正梗阻后发生EMs的风险降低。

尽管目前普遍观点认为青春期EMs的发病与非阻塞性生殖道畸形无关，但也有个别文献报告非阻塞性生殖道畸形的青少年发生EMs的风险高于无生殖道畸形者。研究者们试图通过实验中发现的WNT、DACH等基因对苗勒管发育过程中的作用进行解释，但目前缺乏有力证据可以证明这些基因的改变可引起EMs的发生。

2.遗传因素：早在1980年，Simpson等研究指出，6.9%的EMs患者的一级女性亲属受到EMs的影响，而对照组仅为1%，这是最早关于遗传因素影响EMs发生的研究之一。很多研究表明EMs具有明显的遗传复杂性，Saha等通过对28 370名同卵或异卵双胞胎进行相关调查并通过建立遗传-环境模型，分析得出在该模型下，EMs的遗传率为47%[95%CI(36%, 57%)]。

自2010年在日本开展了第一个关于EMs的大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）以来，陆续发现EMs与位于染色体9p21上的CDKN2BAS中rs10965235、7p15.2上的rs12700667、rs10859871等多个相关位点相关，其中KDR、TTC39B和 RTN4RL1与严重的EMs病例（Ⅲ期和Ⅳ期）的关联更强，RTN4RL1的相对风险最强。根据最近一篇荟萃分析报告，有42个全基因组重要位点与EMs相关，包含49个不同的关联信号。此外，研究还发现RH阴性女性发生EMs的概率更高，这可能与编码RH因子的WNT4基因附近有一个EMs易感区域有关。

目前尚未破译基因与EMs关联的机制，尽管风险变异极为罕见，但可能会为未来EMs发病机制的研究提供启发性的方向，故在疾病筛查过程中需关注家族史。目前关于青春期EMs的遗传相关报告较少，值得进一步探索。

3.免疫因素：子宫内膜种植学说普遍为学者们所接受，但无法解释所有的EMs表现。免疫系统功能异常是EMs发生的可能机制之一，如EMs患者呈现T细胞反应活性和NK细胞毒性降低、B细胞多克隆活化和抗体生成增加、腹膜巨噬细胞数量和活化增加以及炎症介质改变等。免疫稳态的紊乱与异位子宫内膜组织的着床、增殖和血管生成增加有关，然而，尚不清楚免疫反应的改变是否会导致疾病的发展，或者它们只是异位子宫内膜生长的结果。

青春期EMs的发生发展是否与成人EMs免疫因素相同，目前暂无相关研究，但Shafrir等通过一项病例对照研究发现患有自身免疫或炎症性疾病、过敏、哮喘以及慢性疲劳或纤维肌痛的青春期女生更容易患EMs，这与成人EMs患者的表现一致，也可以从侧面解释青春期EMs与成人EMs患者受到相同或相似的免疫因素影响。

Bailey等通过对成人和青少年EMs患者炎症和免疫相关腹膜细胞因子的研究，发现与成人EMs患者相比，青少年EMs患者的MCP-3、IL-12p40、MIP-1βh和IL-15显著增高，而青少年患者的TNF-β和CTACK较低，其细胞因子谱更有利于侵袭。这个结果意味着青春期EMs患者具有独特的腹膜细胞因子谱和分子行为，较成人EMs更容易发生腹膜种植。

Xu等通过对6 225名女性进行血清铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度与EMs相关性分析，发现两者之间存在非线性关系；Liu等的研究也发现EMs患者子宫内膜异位组织中储铁蛋白水平升高，且卵巢型EMs（ovarian endometriosis，OEMs）患者囊液中铁和铁蛋白的表达高于血清，但OEMs患者与健康体检者铁代谢产物含量无统计学差异（P>0.05）。

目前很多研究都提出铁超负荷可能在EMs的病理生理过程中起一定作用，且过量的铁会使氧化还原反应活跃，催化自由基的产生，导致氧化应激和DNA、蛋白质和脂质的损害，其对EMs的作用机理尚不明确，且上述研究均在成年女性EMs中开展。血清中或腹腔内免疫因子及铁代谢物作为EMs的生物标志物可能具有潜在价值，或可在青春期EMs的早期无创诊断中发挥作用。

4.宫内环境：胎儿时期易受宫内不利因素的干扰。表观-遗传学说认为导致改变的基因在随后的细胞周期中持续表达，而这些改变增加了青春期EMs发生发展的易感性。2004年，Missmer等通过对美国566 250名女性10年随访发现，胎儿环境与经腹腔镜证实的EMs相关，其中EMs的发病率随着出生体重的降低呈线性增加，在子宫内暴露于己烯雌酚的女性中，EMs的发生率高出80%；近期报道也指出胎儿时期暴露于母亲吸烟、胎儿生长受限（fetal growth retardation，FGR）史与青春期EMs风险增加有关。Liu等通过440例手术确诊的EMs患者和880例对照组女性的母亲进行面对面访谈，得出在胎儿时期父亲吸烟是EMs的高危因素。

越来越多的研究发现支持EMs的胎儿起源，这些研究结果表明母亲被动吸烟可能导致胎儿宫内生长受限或通过免疫介导作用，最终共同诱发EMs。青春期EMs较成人EMs更容易发生腹膜侵袭，这与病灶中血小板聚集以及VEGF表达增加有关，子痫前期母亲的新生儿的血小板具有更高的反应活性，基于这些理论，Brosens等提出了母亲子痫前期病史增加早发性EMs的患病风险这一假说，但未有进一步研究支持这一结果。

5.环境污染与吸烟：内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）是指可能干扰人类激素生成或活动的化学物质，这些物质有二噁英、多氯联苯、有机氯农药、医药品以及增塑剂(如双酚A和邻苯二甲酸酯类)等，是环境污染后产生，也称之为环境激素。EDCs可通过多种途径引起EMs的发生，包括破坏雌激素/孕激素平衡、诱导免疫耐受、促进炎症反应、通过去甲基化等途径改变基因的表达等。

多项研究均表明长时间接触EDCs会增加EMs的患病风险，特别是二噁英和双酚A已普遍认为与EMs发病有关。已有文献报道胎儿时期受EDCs影响会增加青春期EMs的发生概率，但大部分研究均集中于成年女性患者，涉及青少年较少（特别是大样本报告）。

烟草对EMs发生发展的影响存在争议。有研究指出吸烟与成年女性EMs发生发展并无关联，另有研究通过动物试验发现烟草可增加小鼠子宫内膜中同源框基因HOXA10及孕激素受体的表达从而降低EMs的发病率。但就青春期EMs而言，多项研究均支持生命早期（包括胚胎及童年时期）被动吸烟是引起EMs发生发展的高危因素，这些结果似乎存在矛盾之处，却也从侧面提示青春期EMs或与成年EMs有着不同的发病机制。

6.痛经与初潮年龄：痛经是青少年最常见的妇科症状。EMs是继发性痛经最常见的原因，El-Hadad等通过一项大型病例对照研究发现，痛经与EMs的诊断显著相关；2018年美国妇产科医师协会（ACOG）青春期痛经与EMs委员会意见指出EMs是青少年继发性痛经的主要原因，药物治疗无效的青少年痛经应考虑EMs，并建议进一步检测及评估。青春期EMs与成年人不同，病灶呈典型的透明水泡或红色炎性病变，其疼痛症状更明显。因此，痛经可能不仅仅是青春期EMs的症状，也是疾病发展的先兆，青春期痛经应得到更广泛的关注。

除了痛经症状外，El-Hadad等也发现初潮提前与EMs的诊断显著相关；近期一荟萃分析也提示月经初潮早的女生更容易发生EMs。这些研究均表明初潮早是EMs的高危因素之一。此外，已有研究表明月经周期短、经期参加体育活动、经期性生活、使用卫生棉条等均为青春期EMs发生的高危因素，这些高危因素均可通过经血逆流学说进行解释，因而可通过减少经血逆流的生活方式指导来避免或减少EMs的发生。

7.饮食与肠道微生物：EMs普遍被认为是激素依赖性疾病，雌二醇是人体中最具有活性的雌激素，在EMs的发生发展中起到重要作用，目前研究饮食对EMs的影响大多围绕雌激素展开。反式脂肪酸的摄入（主要存在于乳制品及动物脂肪中）会增加EMs的患病风险，其主要途径是通过脂肪调节雌激素而产生影响。

然而，Nodler等通过对2 013 例腹腔镜确诊的EMs患者的饮食习惯进行研究，结果表明，青春期食用乳制品，特别是酸奶和冰激淋的摄入，可能会降低EMs的风险。Yamamoto等通过病例对照研究了解食用肉制品与EMs风险之间的关联，结果发现食用红肉与患EMs的风险之间存在显著相关性，而家禽、鱼类、贝类和鸡蛋的摄入量与EMs风险无关。

2020年一项系统评价结果指出，EMs患者维生素D水平较低，维生素D水平与EMs严重程度负相关，维生素D不足是EMs的潜在危险因素；2021年Farland等通过一项前瞻性队列研究指出未成年时期住宅紫外线暴露可降低EMs的风险，研究结论支持维生素D不足是EMs风险因素之一，但文章也指出过早进行日光浴以及晒伤史会增加EMs的患病风险。

不同饮食习惯可影响肠道菌群特征，肠道菌群对维持人体内环境的稳定起着重要作用。中国台湾有研究团队发现EMs患者的宫颈微生物组与健康女性不同，且不同期别之间也存在一些差异；同时，Huang等研究指出肠道微生物的菌群更加丰富，其诊断价值超过了宫颈微生物。

多篇文献报告均指出EMs患者的肠道菌群多样性低于健康人群，Cao等动物实验发现EMs模型大鼠体内的厚壁菌门/拟杆菌门比例增加，Shan等在Ⅲ/Ⅳ期EMs患者中得出了相同的结果。关于肠道微生物如何影响EMs发生发展的机制不明，肠道微生物失调导致产生大量β-葡萄糖醛酸酶，引起循环中雌激素代谢物水平升高从而刺激子宫内膜组织生长可能是EMs发生发展的重要机制之一；此外，肠道菌群失调与人体免疫相关，通过产生脂多糖并发生脂多糖/TLR4级联反应引起盆腔的促炎反应和子宫内膜异位病灶的生长。

目前关于青春期EMs与肠道菌群的关系研究较少，有文献指出青少年的肠道菌群不同于成年人，其中拟杆菌数量较少，而双歧杆菌、厚壁菌、乳杆菌数量高于成年人，厚壁菌门/拟杆菌门的比例升高与EMs相关，这也可以间接说明青少年肠道菌群更易失调，对EMs较成人更为易感。Chadchan等通过对EMs小鼠建模前后应用广谱抗生素发现EMs病变部位的体积明显小于对照组，提示调整肠道菌群可抑制EMs的生长。

目前为止，治疗EMs的药物仍为非甾体抗炎药、激素等传统治疗，调节肠道菌群药物及抗生素类药物或许可以成为日后治疗EMs的新方向；同时，对青少年应用益生菌等药物调整肠道菌群比例是否可以预防子宫内膜异位症的发生发展值得进一步探讨。

三、总结与展望

青春期EMs一直以来都未得到重视，它的发生发展与生殖道畸形、遗传因素、宫内环境、免疫因素、外界环境影响、月经特点、饮食及肠道微生物等有着很大的关联。在过去，青春期EMs往往会被认为是成年EMs的早期阶段，但现在越来越多的证据表明，青春期EMs与成年EMs有着不同的发病机制和临床表现；同时，由于青春期女孩特殊的心理状态以及就诊依从性差，国内外均缺少对青春期EMs大样本研究。本文从青春期EMs高危因素这个角度出发，期望通过对青春期EMs高危因素的认识以及减少或避免其暴露，早期识别、延缓甚至逆转疾病，而针对高危因素的研究或可寻找出早期无创诊断及新型治疗方案。

文章来源：褚月波，马建婷.青春期子宫内膜异位症高危因素研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(4):553-558.