全面总结！内异症对卵母细胞和胚胎发育的影响机制研究进展

子宫内膜异位症（EMs）是导致生育能力受损的众多医学谜题之一，它是一种以慢性炎症为特征的慢性良性疾病，在全球育龄期妇女中发病率达10%，是引起女性不孕的重要因素之一，对患者生活、工作和心理健康等都造成了严重影响。EMs的临床表现包括激素失衡和子宫内膜容受性受损的免疫反应，以及配子和胚胎发育能力的降低。

研究表明，体外受精（IVF）治疗时，EMs患者的受精率、可移植胚胎数量、囊胚形成率、着床率和妊娠率均有所下降。EMs对生殖组织细胞功能和发育动态的影响有一系列可能的影响机制，如盆腔粘连、慢性炎症、卵泡生成障碍、黄体期破坏、抗子宫内膜抗体、孕酮抵抗等。由于缺乏对EMs影响配子和胚胎的潜在机制的研究，在EMs不孕妇女的诊断和管理方面存在一定的弱点和局限性。

卵母细胞质量和胚胎质量是IVF助孕成功的两个重要因素，实施辅助生殖技术助孕的患者因EMs导致卵母细胞和胚胎质量下降而达不到满意的妊娠结局。了解EMs影响卵母细胞和胚胎质量的机制可以更准确地预测和评估EMs与生育能力的关系。

本文从卵母细胞和胚胎的角度提供见解，着重阐述了EMs可能在慢性炎症影响下激活损害卵母细胞受精能力以及胚胎发育能力的机制，对临床决策具有重要价值。

一、氧化应激的影响

1.EMs引起活性氧簇升高：活性氧簇（ROS）是有氧呼吸的副产物，配子、胚胎及其周围环境都可能是ROS的潜在来源。ROS参与介导健康组织正常发育、分化和凋亡的信号转导等重要的生理过程，其在生殖组织中的调节功能包括卵泡发生、卵母细胞成熟、黄体溶解、胚胎发育和着床过程调节，但ROS的过度表达是有害的。

近年来，研究证实EMs和ROS的产生密切相关，由于异位子宫内膜细胞增殖速度加快，导致EMs患者腹腔液、卵泡液和外周循环血中的ROS水平明显升高，同时伴有抗氧化水平的下降。

过量ROS可能通过直接的细胞失调过程或间接的病毒感染现象，对输卵管的微环境、卵泡生长和胚胎质量都造成影响。过量的ROS还可以通过引起内质网应激反应诱导EMs患者卵丘颗粒细胞的衰老，进而导致卵母细胞质量的下降，引发EMs相关性不孕。

胚胎周围的氧浓度、金属阳离子、可见光和胺氧化酶，以及精子产生的ROS同样会对胚胎造成不利影响，降低了胚胎的种植率，不仅造成EMs相关性不孕还会引起EMs的扩散。抗氧化剂的产生能抵消ROS过度表达的不利影响。当抗氧化机制缺乏平衡ROS产生的能力时，促进了氧化应激代谢物在腹膜、卵泡液和卵巢中的积累。氧化应激可能是卵母细胞衰老和生殖病理的“启动子”，特别导致卵泡异常闭锁、减数分裂异常、受精率低、胚胎发育迟缓和生殖疾病。

有研究发现，当月经逆行进入腹膜腔后，经血中的红细胞溶血产生的铁离子过多，导致体内铁水平升高，过量铁促进经血中的子宫内膜细胞粘附于腹膜并生长，从而形成异位病灶诱发EMs。

较新近的研究发现，EMs腹腔液中的过量铁破坏小鼠囊胚形成，降低谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）表达，诱导脂质过氧化，提示过量铁可引起胚胎毒性，导致铁死亡的发生。

在EMs患者中谷胱甘肽-转移酶（GST）的浓度和功能都受到损害，这意味着EMs患者细胞抗氧化机制明显受损，它们的总抗氧化能力减弱。因此，EMs患者腹腔ROS升高，而无法增加氧化应激水平将可能导致卵母细胞发育受损和功能障碍。

2.ROS升高损伤卵母细胞和胚胎质量：ROS在卵母细胞成熟、卵巢类固醇激素合成、排卵过程、胚胎种植能力及囊胚形成等多个生殖生理学方面产生影响。而由于代谢过于旺盛或清除能力低下使ROS浓度过高则会引起氧化应激，造成细胞中蛋白质、核酸等大分子的过氧化损伤。

ROS产生的细胞毒性作用包括导致磷脂过氧化、脂质过氧化导致的细胞膜通透性增加、细胞膜完整性受损、酶活化和功能障碍，线粒体结构破坏和分布异常造成的胚胎永久性发育阻滞，以及DNA结构严重破坏和最终的细胞死亡。

ROS对卵母细胞的影响表现在对减数分裂时纺锤体微管的解散。纺锤体是卵母细胞核成熟过程中最关键的细胞器之一，其对诸多因素极其敏感。在减数分裂过程中，氧化应激会诱导染色体端粒损伤，促进染色体的不稳定性, 导致了减数分裂时染色体的错误分离从而产生非整倍体。

纺锤体异常阻碍了卵母细胞核的成熟，细胞核和细胞质的成熟是成功受精的关键，这个过程中受到的任何干扰都可能导致形态学和遗传学异常，使可利用卵母细胞数减少，降低受精率和胚胎种植率，导致生育力减退。

EMs患者腹腔微环境中ROS显著增多，而抗氧化应激物质减少，造成细胞中蛋白质、核酸等大分子的过氧化损伤，导致线粒体结构破坏和分布异常造成胚胎永久性发育阻滞。氧化应激除了损伤卵母细胞外，还阻断受精卵的早期发育，导致胚胎质量下降，严重时甚至死亡。在牛胚胎发育研究中发现，培养液中加入患有轻度EMs不孕妇女的卵泡液会损害卵母细胞和胚胎的发育，而抗氧化剂的使用会抵抗这种不利影响，进一步证实氧化应激对卵母细胞和胚胎发育存在不利影响。

此外，ROS对蛋白质也产生不利的影响，会促进细胞周期失调、细胞核DNA碎片化，而引发胚胎发育停滞。由于线粒体DNA对突变易感，在进一步受到细胞中存在的ROS的影响后它的代谢功能改变，会导致胚胎的发育停滞及细胞凋亡的发生。

总之，EMs患者伴随着ROS的升高，这些代谢副产物导致生育力下降甚至不育的生理过程是复杂的，抗氧化剂在预防和治疗EMs中的有益作用需要进一步研究，同时还需要临床试验来确定其效果。对于氧化应激与EMs相关不孕症之间的关系仍然需要更深层次的探究。

二、免疫平衡破坏的影响

1.EMs破坏免疫系统：免疫系统具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能，在EMs疾病的发生和发展中起着重要作用。EMs患者的子宫内膜细胞在缺乏免疫系统识别和清除能力的异位区种植和生长，即EMs能够促进异位的内膜细胞改变免疫耐受。

由于这些细胞保留了它们的激素反应能力，并且周期性激活，因此会引起炎症反应最终发展为慢性炎症。在炎症的初始阶段可以观察到辅助性T细胞和调节性T细胞的涌入，至慢性期建立时，招募的巨噬细胞被依次激活，进而引起粘附和血管生成。

已有研究证实，细胞因子、趋化因子和前列腺素，构成关键的炎症调节因子，在EMs患者的腹腔液中明显增加，这些细胞因子促进疾病的发展，进一步影响生殖功能。正常情况下，腹腔液中的巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的含量都处在正常范围。

EMs会促进炎症反应，从而激活巨噬细胞，巨噬细胞被激活后吞噬能力增强，可吞噬精子、抑制精子的活力，干扰精卵的结合及胚胎的发育，影响了生育能力。免疫反应的主要调节因子是白细胞介素（IL）-1, 它能诱导前列腺素的分泌。

巨噬细胞在受精过程和早期胚胎分裂过程中具有分泌IL-1的能力，这对生殖功能产生有害影响。IL-1干扰生殖的途径是通过刺激T细胞产生IL-2，而反过来IL-2也能刺激各种类型T细胞克隆扩张，增强了自然杀伤（NK）细胞的活性。

EMs患者肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-8和IL-10水平均有升高，这些分子的来源被认为是腹腔液中巨噬细胞及其产生的细胞因子的混合物，这些细胞因子的水平增强可能与卵巢反应受损有关。

总之，免疫系统损伤而引起EMs相关不孕症的机制是复杂的，需要进一步探究。

2.免疫系统破坏影响卵母细胞和胚胎质量：EMs患者的慢性炎症可能从多个方面影响生育能力。EMs患者卵泡液中IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α等多种细胞因子的水平增强，卵母细胞和胚胎发育动力下降时这些因子可以作为关键诊断标记物。

前列腺素和细胞因子可以影响胚胎的发育和着床潜力，在配子形成初始到进入子宫这个过程中都有损伤发生，这归咎于巨噬细胞诱导的细胞因子生成。由于髓过氧化物酶产生的氧化因子诱导，使得巨噬细胞激活，卵母细胞发生退化，而卵丘细胞缺乏保护能力，EMs患者生殖器官中存在炎症时导致卵母细胞和胚胎质量下降。

此外，EMs可能会进一步导致热休克蛋白失调，而热休克蛋白保护细胞避免氧化应激和炎症的侵害。在EMs中免疫反应受到影响，热休克蛋白表达异常增加引发了细胞损伤甚至细胞凋亡，影响了卵母细胞质量。与免疫反应有关的分子机制还可能会干扰排卵过程，促进卵巢分泌类固醇失调或黄体功能低下，导致怀孕困难。

这些累积的证据表明，EMs患者由于炎症影响的腹腔液会对胚胎产生毒性作用，但影响机制的复杂性和相关性需要进一步探讨，以期为EMs相关不孕症的诊疗及如何有效的长期管理提供重要信息。

三、激素代谢异常的影响

1.EMs与激素代谢失调：育龄期女性的正常生理周期中，垂体分泌卵泡刺激素（FSH）和促黄体生成素（LH）刺激卵泡的生长，同时卵泡对垂体促性腺激素的分泌也具有反馈调节，以促进优势卵泡生长及LH峰的形成，使卵巢正常排卵。

有研究发现，EMs是性激素依赖性疾病，当子宫内膜组织在子宫腔外生长时，孕激素和雌激素信号通路被破坏，通常导致孕激素抵抗和雌激素过多，这种激素失衡导致炎症加剧，增加该病的盆腔疼痛，并降低子宫内膜对胚胎种植的接受性。

在正常的卵泡期，卵泡的生长受到激素平衡的控制，当FSH反馈机制来控制下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）时，随着卵泡不断增大，卵泡内的细胞也在发生变化，卵泡腔逐渐形成并充满了卵泡液。卵泡产生LH受体，为排卵做准备。而EMs患者HPO轴功能紊乱，改变了反馈通路，导致卵巢功能异常，卵泡期延长，部分患者出现月经周期异常，导致怀孕困难。

EMs患者卵泡期雌二醇（E2）水平下降，促性腺激素平抑因子生物活性增强，使雌激素对垂体敏感性减弱，LH分泌减少、LH峰值出现时间延后，激素合成障碍，影响卵母细胞的生长、成熟、排卵和卵巢黄体的发育，导致不孕的发生。此外，Lee等报道EMs患者黄体期孕酮产生量降低，腹腔液中孕酮含量降低，造成腹腔内自由浮动的内膜细胞种植和扩散，反过来又促进EMs的发生及发展。

2.激素失调影响卵母细胞和胚胎质量：EMs患者的卵泡液激素水平也在一定程度上发生改变，主要包括雌激素、雄激素和黄体酮的分泌减少以及激活素的增加。

有学者发现EMs患者卵泡液中E2含量明显低于正常值，同时存在卵母细胞质量下降的情况，E2水平的高低决定了卵母细胞的质量，这意味着EMs患者卵母细胞质量的下降很有可能与E2水平降低有关。

EMs影响血清基础FSH（bFSH）和抗苗勒管激素（AMH）水平，患者受激素失调影响而卵泡生成受损，即降低了窦卵泡数、卵泡生长速度、优势卵泡大小并减少了IVF周期获卵数，卵泡内E2浓度均受到影响，进而降低了卵母细胞质量。EMs患者卵泡液内前列腺素E2（PGE2）与瘦素均呈高浓度水平，两者升高促进了颗粒细胞凋亡和炎性介质释放，最终改变卵泡液微环境，损害卵细胞发育，影响了卵母细胞的质量。

四、小结和展望

综上所述，EMs严重影响了女性生育功能，激活了体内的免疫反应，同时也对卵巢功能及胚胎产生毒害作用。然而，研究人员和临床医生在最佳治疗以及管理EMs相关不孕症上一直有争议。本文总结了EMs影响卵母细胞和胚胎质量的机制，深入分析了EMs如何损害卵母细胞质量和胚胎发育能力。

目前，主要依靠形态学数据来评估卵母细胞和胚胎的质量和种植潜力，强调发现描述EMs患者的生物标志物的必要性，以及检测其基本分子机制并评估其对卵母细胞和胚胎质量的影响的必要性。在这个精确和个体化医学的时代，未来的研究似乎应该侧重于发现敏感的新型工具，既能报告氧化应激状态，也报告免疫系统失调状态。

全面认识EMs对卵母细胞质量及胚胎发育影响的机制，才能为改善 EMs 患者的生育能力提供更好的治疗策略，进一步提高EMs相关不孕症患者的妊娠率。

文章来源：

简启亮，王芳.子宫内膜异位症对卵母细胞和胚胎发育的影响机制研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(10):1592-1596.