最新！卵巢早衰发生机制及其防治策略的研究进展

卵巢衰老（ovarian aging）以卵泡数量和质量下降为主要特征，表现为月经周期紊乱甚至闭经、生育力逐渐下降至彻底丧失，并伴有全身各系统相关疾病的发生发展，最终进展为绝经。卵巢衰老根据病因可分为生理性和病理性两种类型。生理性卵巢衰老是女性的一种正常生理过程，即卵巢功能随着年龄增长出现的渐进性衰退。病理性卵巢衰老，即卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），则是在遗传、环境、免疫、氧化应激或某些外伤的影响下出现的卵巢功能异常减退，可发生在低于40岁的较为年轻的女性群体中。

目前，许多女性在工作压力下错过了最佳生育年龄，且受到环境污染等各种因素影响，卵巢衰老进程加快，甚至发展为POF，使不孕及异常妊娠发生率显著增加，引起我国及全球生育率下降。因此，探究POF的发生机制、探索延缓卵巢衰老的有效策略对改善女性不孕及不良妊娠结局具有重要指导意义。

本文基于国内外最新研究成果，综述多种因素对POF的影响，为深入了解POF及其引发的全身多系统相关的防治提供新思路，并为优生优育提供一定的参考价值。

一、POF发生的影响因素  

目前的研究认为，遗传、免疫、环境、氧化应激、慢性炎症等影响因素均可能导致POF的发生，某些不良生活习惯如吸烟、过度饮酒、熬夜等可以加速这一进程。但在临床上，POF多为综合因素致病，且具体病因迄今尚未完全阐明。

1.遗传因素：包括基因突变、表观遗传调控、DNA损伤、端粒酶改变以及线粒体功能异常等影响因素。

通常情况下，体细胞DNA高度稳定，承载着整个机体的遗传信息。染色体数量、结构和片段异常及单个核苷酸位点突变均可能导致卵巢功能异常。有研究证明，人HELQ基因的纯合错义突变可通过影响DNA损伤修复导致原发性卵巢功能不全（POI），关于HELQ基因突变与POI的研究主要集中在欧洲人群和少数其他族群，目前已知这种突变在汉族POI患者人群中发生率极低。

此外，机体可通过表观遗传调控POF进程。研究发现，DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA（lncRNAs）均与卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）相关。N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）是mRNA最常见的碱基修饰方式，在氧化应激、炎症刺激等因素的影响下，机体可通过下调卵巢颗粒细胞中去甲基化酶（fat mass and obesity-associated protein，FTO）的表达，导致细胞内m6A修饰异常增多，促进POF的发生。

Kimura等发现，lncRNA-Amhr2可通过调控抗苗勒管激素(AMH)的分泌调控卵巢颗粒细胞功能；陈亚楠等提出lncRNA A-30-P01019163可能通过促进颗粒细胞增殖和凋亡来影响卵巢发育。以上结果表明，lncRNA参与了卵巢颗粒细胞增殖和凋亡过程，在POF进程中发挥不可忽视的作用。

DNA损伤在POF进程中发挥了重要作用。一方面，DNA损伤会触发染色体异常、基因突变等问题，影响卵母细胞质量；另一方面，DNA损伤还可以通过激活p53、p16INK4a、p21等信号通路，抑制卵泡发育和成熟，同时增加卵泡凋亡的发生率，导致卵母细胞数量减少、质量下降，促进POF的发生。DNA损伤修复途径受损则会影响生殖细胞基因组稳定，影响卵巢储备。研究表明，氧化应激、热量限制等途径可能激活叉头框蛋白O3（FOXO3）信号通路，导致卵泡中DNA损伤的积累，进而造成卵泡发育障碍和卵巢功能下降。目前关于DNA损伤造成POF的具体作用机制尚未完全知晓。

端粒位于染色体末端，能极大限度的保护染色体的完整性，维持基因组稳定。端粒酶的激活可调控细胞中端粒长度的平衡，促使细胞正常持续分裂。因此，端粒缩短和端粒酶的异常对生殖细胞、癌细胞以及干细胞等分裂行为活跃的细胞具有显著的不良影响，会降低细胞的增殖分化能力，加速衰老，诱导细胞凋亡。有研究发现，卵巢的端粒酶活性有随着年龄增长而下降的趋势，且一些POF患者相较于同年龄段卵巢功能正常者而言，其卵巢细胞内的端粒长度要更短一些，表明端粒的缩短可能在POF中发挥重要作用。

2021年，Chen等首次提出，醋酸盐可提高端粒附近组蛋白H4K16的乙酰化水平，引起去乙酰化复合物从端粒区域滑落，破坏端粒异染色质结构从而特异地加速衰老发生。端粒缩短被认为是衰老的特征之一，但可以通过基因治疗等方法维持端粒长度，重建卵巢功能、延缓女性生殖衰老甚至延长寿命，这有望成为生殖医学和生命科学研究领域的诊疗热点。

线粒体是在卵母细胞中数量最多且唯一含有自身基因组(mtDNA)的细胞器，是内源性活性氧的主要来源，在氧化磷酸化、细胞周期、钙稳态、衰老和凋亡的调节供能过程中发挥关键作用。线粒体功能障碍时，可通过线粒体数量、形态、mtDNA异常以及氧化应激损伤等多种途径造成能量代谢紊乱，限制卵泡发育和成熟，进而引起卵巢储备功能下降。机体在疾病状态或长期刺激状态下，mtDNA突变会积累到一定量，可触发细胞自噬过程，导致线粒体总量减少，增加还原型辅酶Ⅰ/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）比例，加剧氧化还原，诱导POF发生。

2.免疫因素：免疫系统参与了POF的调控过程，具体可能包括自身免疫反应和免疫抗体及免疫细胞介导的免疫应答对卵巢组织的破坏。自身免疫反应指免疫系统错误的攻击正常卵巢组织或细胞，这种攻击可能导致卵巢组织损伤和功能下降，使卵巢提前进入衰老状态。自身免疫反应触发原因尚不完全清楚，但可能与遗传、环境因素和生活方式有关。如有研究表明，吸烟、过度饮酒、喝咖啡和营养不良等均可能会增加自身免疫反应的风险。当机体处于感染、药物反应或自身免疫反应状态时，免疫抗体和免疫细胞介导的免疫应答会对卵巢的正常生理结构和功能造成不可逆的损害。

此外，纤维化是一种与免疫系统有关的病理过程，可普遍发生于肺、脾脏、肝脏和卵巢等全身多器官中。当卵巢受到损伤时，如卵巢异位囊肿、多囊卵巢综合征、不安全人工流产术后等情况下，若修复过程中促纤维化因子与抗纤维化因子失衡，纤维化进程持续进展，则会损害卵巢的正常生理结构。若没有采取及时有效的治疗方法，纤维结缔组织大量增生，卵巢失去结构完整性的同时还会伴有功能的逐步减退；当纤维化修复过强失控时，甚至发生卵巢衰竭。

3.炎症因素：当机体长期处于慢性炎症环境时，白介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)等炎症因子的过度表达会导致机体持续处于高度促炎状态，诱导女性卵巢组织呈现不可逆的病理改变。TNF-α、IL-6、PGE2等目前已被证实与卵巢储备下降相关。随着年龄的增加，上述炎症因子在衰老器官的血清水平显著增高，在POF小鼠的卵巢中增幅尤为显著，使用抗炎化合物治疗后，受损的卵巢功能得以修复。这提示我们或许可以通过抗炎来防治POF的发生。

4.环境因素：近年来，空气污染对生殖健康的危害越来越受到重视。流行病学和临床试验研究证明，空气中的PM2.5细颗粒物主要通过激活核因子（NF-κB）/IL-6 途径及其相关的氧化应激诱导卵巢细胞凋亡和全身炎症，降低卵巢储备，诱导POF发生。塑料袋中某些化学物质对人类健康存在一定威胁，如邻苯二甲酸酯（phthalate acid esters，PEAs）、双酚A等。

PEAs的雌性生殖毒性作用的主要靶器官为卵巢，具有抑制卵泡生长、阻碍正常排卵以及干扰女性激素的合成与代谢过程等作用，长期暴露将会给卵巢带来不可逆的损害。此外，Li等发现，某些食品添加剂和女性常用的护肤品中含有对羟基苯甲酸酯(PrP)，怀孕期的ICR小鼠腹膜内注射人类相关剂量的PrP会加剧卵巢氧化应激、炎症和纤维化，从而激活线粒体凋亡途径促进卵泡闭锁。

类固醇生成因子（steroidogenic factor-1，SF-1）是卵巢类固醇激素合成的重要靶点，有研究发现大鼠高剂量砷暴露处理后SF-1启动子区的DNA甲基化水平提高，进而降低了SF-1 mRNA的表达水平，类固醇激素合成关键酶的表达下调，影响卵巢颗粒细胞类固醇激素的合成，最终进展为卵巢储备功能下降。

5.细胞氧化应激：细胞内活性氧（ROS）包括自由基和非自由基，大多是在真核细胞常见的代谢过程中作为副产物生成。它们都含有氧原子，并具有很强的氧化能力。低浓度的ROS广泛参与转录因子的激活以促进细胞增殖、分化，对卵巢中各级卵泡发育起着重要作用。然而，ROS水平过高时，将诱发卵巢细胞产生氧化应激，对DNA、蛋白质等造成氧化损伤，从而导致POF和相关疾病的发展。

尽管氧化应激在POF中的作用机制尚未完全阐明，但目前认为在氧化应激状态下，卵巢组织中的抗氧化酶和分子，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等无法有效清除ROS，导致ROS进一步堆积，引起DNA氧化损伤和修复机制的失调，最终降低卵母细胞的发育潜能。同时，多种信号通路，如NF-κB、JNK、p38MAPK等被激活，可能直接或间接地促进卵巢细胞凋亡和损伤，进而引起POF。

内质网在细胞内蛋白的合成、折叠、修饰等特定功能方面发挥着不可或缺的作用。当内质网内腔中未折叠或错误折叠的蛋白质过多积累时，某些内质网特异性分子可通过特殊机制感知并触发内质网应激( endoplasmic reticulum stress，ERS)。长期无法解决的ERS是造成POF的重要因素。ERS可能通过多种机制，如炎症反应、细胞凋亡、内质网膜蛋白异常、细胞周期调控失衡等引起POF。最近的研究表明，ERS可能影响血管内皮细胞的增殖和迁移，从而影响卵巢血管生成，导致卵巢组织缺氧和萎缩。尽管具体生物学机制尚不清晰，但探究ERS介导的细胞凋亡通路对拯救生殖衰老或许有全新的指导意义。

许多影响POF的因素均通过激活氧化应激达到最终结局，氧化应激也促进了其它相关病因的发展，包括端粒缩短、线粒体功能障碍、细胞凋亡和炎症，这为我们理解POF的发生机制提供了新的见解。因此，减轻卵巢氧化应激是治疗POF的重要手段。与合成抗氧化剂相比，天然产物抗氧化剂具有较高的抗氧化应激能力，安全且可接受性强，或许可以为预防或治疗POF及相关疾病提供新的、安全的干预策略。

二、POF防治相关策略

定期进行妇科检查和血液检查，可以对卵巢功能异常变化进行提前预警，及时采取治疗措施。一些疾病如甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、某些遗传性疾病等可能会引起POF，需要加以关注，提前预防POF的发生。随着研究的不断深入，除了可以通过调整生活方式防治POF，也有研究发现许多食品和药物中的成分具有改善卵巢功能的作用。此外，研究人员也发现了多个可能影响卵巢功能的基因，发现或许可以通过干预基因表达为治疗POF提供更多的可能性。

1.调整生活方式：采取健康的生活方式，包括均衡饮食、适当的锻炼和良好的睡眠习惯。吸烟和过量饮酒可能会加速POF进程，建议戒烟限酒以减少对身体的负面影响。肥胖会影响体内激素水平进而对卵巢功能造成负面影响，因此，应控制体重，维持体质量指数（BMI）在（18.5～24.9）kg/m2之间。此外，睡眠充足可以促进身体新陈代谢和激素水平的平衡，有助于预防POF的发生。

2.药物治疗：目前常用药物包括激素类、抗氧化剂类以及一些临床代谢类药物。雌激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）是目前最常用的POF治疗方法。一方面，雌、孕激素的补充可以弥补卵巢功能衰退时的激素不足，有助于维持卵巢组织的正常结构和功能，降低卵巢萎缩和卵泡损失的风险；另一方面，HRT可以减少慢性炎症反应在卵巢中的发生，减慢POF的进展速度。

但HRT的长期使用会增加血栓形成、心血管疾病、乳腺癌等的风险，对于患有这些疾病或存在高风险的人来说可能并不适合。黄体酮类药物可以促进子宫内膜增生和生殖能力，如适当的服用醋酸甲羟孕酮可能有助于减缓POF的进程。脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是一种由肾上腺分泌的激素，可以转化为雄激素和雌激素。一些研究表明，DHEA的补充可以改善卵巢功能，防治POF。

褪黑素（melatonin）是由松果体分泌，受光周期调控且仅在夜间释放的一种激素。一方面，褪黑素可通过增加解偶联蛋白（uncoupling proteins，UCPs）活性、促进线粒体合成及调节线粒体稳态等方式起到保护线粒体的作用，减少自由基的产生，改善卵巢功能。另一方面，褪黑素还可促进DNA损伤修复，确保基因翻译的准确性和蛋白质合成的稳定性，发挥防治POF的作用。

研究发现，褪黑素存在于卵巢卵泡液和卵母细胞中，具有强大的抗氧化能力，可以去除活性氧ROS 和活性氮 (reactive nitrogen species，RNS)，对抗卵巢细胞的氧化应激，且其清除作用是直接作用，不需要受体介导。因此，褪黑素可能在卵母细胞成熟、受精、胚胎发育和对抗POF快速进展中发挥多种有利作用。

黄芩苷（baicalin）是坤泰胶囊的主要成分，可通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路改善卵巢功能，降低氧化应激对颗粒细胞活力的影响，减少细胞凋亡。谷胱甘肽、维生素C(抗坏血酸)和维生素E(α-生育酚)等作为天然抗氧化剂，口服可以预防衰老对小鼠卵母细胞质量的负面影响。

槲皮素（quercetin）是一种重要的类黄酮物质，在水果和蔬菜中含量丰富。研究发现，给予POF大鼠槲皮素处理后，血清中AMH、雌二醇(E2) 、FSH和LH水平含量增加，FSH/LH 比值显著降低，表明槲皮素能改善POF大鼠性激素水平。此外，槲皮素还能促进各级卵泡发育和颗粒细胞增殖，协同正向诱导内分泌变化，修复卵巢功能。还有研究发现，槲皮素可通过直接清除氧化自由基、鳌和金属离子、降低脂质过氧化产物丙二醛及调节抗氧化酶SOD、GSH-Px等的活性，减缓机体氧化应激过程。

临床上的一些代谢类药物目前已被证实具有防治POF的作用。二甲双胍作为糖尿病的一线用药，还可通过诱导沉默信息调节因子2相关酶类 1 ( silent information regulator factor 2 related enzymes 1, SIRT1) 的表达，减少氧化损伤，在机体和细胞水平对抗衰老。他汀类药物对女性生殖健康产生的积极影响也在不断探索中。另外，一些保健品也被宣传可以改善POF带来的卵巢功能损害，如大豆异黄酮、葡萄籽提取物、葛根提取物等。但是，这些药物的疗效还需要进一步研究证实。

3.基因治疗：目前，一些基因已被证明与POF相关，研究人员正在探索利用RNA干扰技术（RNAi）和基因编辑技术（例如CRISPR-Cas9基因编辑技术）来调控衰老相关基因的表达，甚至替换异常基因，从而达到减缓衰老、延长寿命的目的。

近年来的研究表明，SIRT1在细胞增殖分化、能量代谢、自噬凋亡、稳态调节等多种生理过程发挥重要作用。且越来越多的研究发现，SIRT1可通过多途径参与卵母细胞发生和延缓POF进程。

FoxO、p53和NF-κB等可通过与一些因子结合参与炎症和凋亡的调节，在细胞核中，SIRT1作为交通枢纽介导去乙酰化作用，降低上述因子转录水平，抑制细胞凋亡。在卵巢组织中，SIRT1可能通过激活ERK1/2 信号通路诱导颗粒细胞对凋亡的抵抗，直接抑制卵泡闭锁。研究发现，用能产生ROS的物质处理动物细胞，可上调SIRT1在细胞核中的表达并抑制细胞凋亡。

以上研究表明，SIRT1可通过减少ROS的产生，起到保护机体的作用，参与调节氧化应激状态下的细胞生存环境、抑制生殖细胞凋亡，在POF中发挥潜在的保护作用。

最新的研究表明，IDO1基因和QPRT基因的活性和表达水平可能也与POF相关。目前已知，NAD+在POF中起着重要作用，IDO1和QPRT作为NAD+从头生物合成中的两个关键基因，敲除后会导致小鼠卵巢NAD+水平下降，引起小鼠动情周期紊乱，卵巢储备减少和诱导POF发生。通过调控上述基因的表达，或许可有效改善POF小鼠的卵巢功能，为防治POF提供了一种可能的方法。此外，FOXO3a基因、BCL2基因目前也被证实可能与POF具有一定的相关性。

CRISPR-Cas9是一种新兴的基因编辑技术，可以精确地修改基因序列，从而影响基因的表达。因为POF与氧化应激有关，故导入表达SOD1基因的载体可以增加卵巢内SOD1的表达，从而减少卵巢细胞受氧化应激的损伤；导入表达FSH基因的载体则可以促进卵巢内卵泡的发育和雌激素的合成，从激素水平改善卵巢功能。这些方法已经在动物模型中取得了一定效果，但需要进行更多的研究以确定它们是否安全有效，并且应用于人体前仍需要进一步研究。

需要强调的是，基因治疗作为一种有希望的方法，具有一定的潜力，但目前仍处于研究阶段，具体的应用尚需更多的研究和实验来验证其效果和安全性，并严格遵循相关的法律法规和伦理准则。在延缓卵巢衰老策略上，应以保持健康的生活方式和药物干预为主要手段。

三、总结与展望

综上所述，造成POF的各种因素并非独立存在，而是相互影响、协同促进衰老的加速进展。因此，我们可以从多方位对其进行综合性探究。随着我们对POF的研究越来越深入，已探索出了多个切实可行的防治策略，为减缓女性卵巢衰老和全身多系统疾病发生拓宽道路，同时有助于降低流产和减少出生缺陷的发生。

文章来源：王慧慧，胡静怡，姚桂东，等.卵巢早衰发生机制及其防治策略的研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(12):1909-1914.