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本文是由张永昌教授、杨农主任团队联合于2024年在《Med》杂志上发表的题为“First-in-human phase I study of BEBT-109 in previously treated EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer”的文章。通讯单位为湖南省肿瘤医院和中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院。

该研究是一项针对BEBT-109在EGFR exon 20插入突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者中的首次人体I期临床研究。结果显示，BEBT-109在该患者群体中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，有望成为这一特定分子亚型的NSCLC患者的一个治疗选择。

研究背景

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%以上。EGFR基因突变在NSCLC患者中非常常见，其中约80%为19号外显子缺失或21号外显子点突变，而20号外显子插入突变约占4-12%。

目前，针对19号和21号外显子突变已有多种靶向药物，但20号外显子插入突变对现有EGFR靶向药物具有耐药性。

因此，这部分患者的预后较差，目前仍以化疗作为一线治疗。BEBT-109是一种新型的口服EGFR广谱抑制剂，对EGFR敏感突变和耐药突变都具有很强的抑制活性。

本研究旨在评价BEBT-109在既往接受治疗的EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

研究方法

研究时间从2020年11月至2022年1月，在中国湖南省肿瘤医院/湘雅医学院附属肿瘤医院进行。

研究纳入标准包括：年龄≥18岁；组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC；EGFR突变状态（T790M突变用于剂量爬坡阶段，ex20ins突变用于剂量扩展阶段）通过DNA测序或PCR确认；从一线标准系统性治疗中进展。

排除标准包括：存在症状性脑转移（仅限于剂量爬坡阶段）。

在剂量爬坡阶段，共纳入了11例EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，接受BEBT-109 20-180mg/d的口服治疗。

在剂量扩展阶段，共纳入了18例EGFR exon 20插入突变晚期NSCLC患者，接受BEBT-109 120mg QD、180mg QD和120mg BID的口服治疗。

实验技术包括DNA测序用于检测EGFR突变状态，以及影像学用于评估肿瘤活性。

研究设计类型为开放标签、单臂、两阶段临床试验，包括剂量爬坡阶段（评价安全性、耐受性和药代动力学）和剂量扩展阶段（评价安全性和抗肿瘤活性）。

研究结果

研究的设计方案

在Figure 1A中，左侧部分展示了剂量爬坡阶段中不同剂量组BEBT-109的剂量范围及患者分配情况。

• 剂量爬坡阶段共纳入了11例患者，分别接受了20-180mg/d不同剂量的BEBT-109治疗。

• 而右侧部分展示了剂量扩展阶段中，根据不同剂量亚组BEBT-109治疗的疗效评估结果。

• 结果显示，在剂量扩展阶段，共纳入了18例EGFR exon 20插入突变晚期NSCLC患者，其中，120mg QD组有4例患者，180mg QD组有7例患者，120mg BID组有7例患者。

临床特征

Table 1展示了18例参与BEBT-109治疗的EGFR exon 20插入突变非小细胞肺癌患者的临床特征。

• 该队列的中位年龄为58.5岁，其中女性患者占61.1%，男性患者占38.9%。

• 病理类型以腺癌为主，占94.4%，仅1例为鳞癌。患者体能状态较好，其中ECOG评分为0分的有3人（16.7%），评分为1分的有15人（83.3%）。在既往治疗方面，所有患者均接受过至少一线系统性抗癌治疗，其中16人接受过化疗（88.9%），9人接受过免疫检查点抑制剂治疗（50.0%），4人接受过EGFR-TKIs治疗（22.2%）。

• 此外，11人无吸烟史，7人有吸烟史，4人入组时有脑转移。这些临床特征为后续分析BEBT-109的安全性和疗效提供了基础。

剂量爬坡

Figure 1B：展示了BEBT-109在不同剂量组的平均血浆浓度。

• 左侧部分展示了第一周期第1-2天BEBT-109在不同剂量组的平均血浆浓度，

• 右侧部分展示了第二周期第1-2天BEBT-109在不同剂量组的平均血浆浓度。

• 结果显示，BEBT-109在20-180mg/d剂量范围内，随着剂量的增加，Cmax和AUC呈剂量比例性增加，表明BEBT-109具有良好的生物利用度。

• 经过28天的连续给药后，BEBT-109的积累指数接近1，提示其药物积累程度较低。

剂量扩展

Table 2汇总了剂量扩展阶段中所有患者（n=18）的治疗相关不良事件（TRAEs）。

• 100%的患者出现了TRAEs，其中38.9%的患者出现了≥3级的TRAEs。

• 最常见的TRAEs包括腹泻（100%，22.2%为3级）、皮疹（66.7%，5.6%为3级）、贫血（61.1%）、血肌酐升高（44.4%，5.6%为3级）和口腔炎（44.4%）。

• 此外，严重TRAEs发生率为22.2%，需要中断治疗的患者占16.7%，需要终止治疗的患者占5.6%，需要减量的患者占5.6%。

总之，BEBT-109治疗显示出较好的安全性和耐受性，其毒性谱与已批准的针对EGFR exon 20插入突变NSCLC治疗的EGFR-TKIs相似。

Table 3汇总了剂量扩展阶段中各剂量亚组BEBT-109治疗的疗效评估结果。

• 所有18例患者的疾病控制率（DCR）为100%，其中客观反应率（ORR）为44.4%。在120mg QD组，ORR为25%；

• 在180mg QD组，ORR为57.1%；在120mg BID组，ORR为42.9%。

• 此外，根据突变位点分析，共检测到12种EGFR exon 20插入突变，其中最常见的三种为H773dup（16.7%）、S768_D770dup（16.7%）和A767_V769dup（16.7%）。

• 在常见突变组（n=9）中，ORR为66.7%，而在其他突变组（n=9）中，ORR为22.2%。

• 在近环组（n=10）和远环组（n=7）中，ORR分别为40%和42.9%。中位无进展生存期（PFS）为8.0个月。

总之，BEBT-109在既往治疗过的EGFR exon 20插入突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，可能为这一患者群体提供一种有效的治疗选择。

亚组分析

Figure 2：EGFR exon 20插入突变变异在Ib期研究队列中的分布

• 研究队列中共检测到12种不同的EGFR exon 20插入突变。

• 11种突变位于aC螺旋后的环状结构中，只有1种突变（A763_Y764FQEA）位于aC螺旋区域。

• 在位于aC螺旋后环状结构中的11种突变中，有6种突变（10例患者）位于近环区域（768-770位点），5种突变（7例患者）位于远环区域（773-774位点）。

• 最常见的三种EGFR exon 20插入突变是S768_D770dup（16.7%）、H773dup（16.7%）和A767_V769dup（16.7%）。

Figure 3：BEBT-109对EGFR exon 20插入突变晚期NSCLC患者的初步抗肿瘤活性

• 所有患者的疾病控制率（DCR）为100%，客观反应率（ORR）为44.4%。

• 在120mg QD组，ORR为25%；在180mg QD组，ORR为57.1%；在120mg BID组，ORR为42.9%。

• 常见突变组（n=9）的ORR为66.7%，其他突变组（n=9）的ORR为22.2%。

• 近环组（n=10）的ORR为40%，远环组（n=7）的ORR为42.9%。

• 14例接受高剂量BEBT-109治疗的患者（180mg QD或120mg BID）中，7例出现部分缓解。

• 4例脑转移患者中，3例达到疾病稳定，1例出现部分缓解，颅内DCR为100%。

• 中位无进展生存期（PFS）为8.0个月。

病例举例

Figure 4提供了两个病例对BEBT-109治疗的反应情况。这两个病例显示，BEBT-109能够有效抑制EGFR exon 20插入突变NSCLC的肿瘤生长，包括脑转移灶。这进一步证实了BEBT-109在该患者群体中具有良好的抗肿瘤活性。

Case 1 (P18)：

• 一名患有EGFR exon 20 H773dup突变的晚期肺腺癌患者。

• 接受BEBT-109 120 mg每日两次治疗。

• 在治疗1.5个月后，肺部原发病灶出现显著缩小。

• 在治疗3个月后，肺部原发病灶进一步缩小。

Case 2 (P13)：

• 一名患有EGFR exon 20 A763_Y764FQEA突变的晚期肺腺癌患者。

• 曾接受过EGFR-TKI治疗，但病情进展。

• 接受BEBT-109 180 mg每日一次治疗。

• 在治疗1.5个月后，脑转移灶显著缩小。

• 在治疗3个月后，脑转移灶完全消失。

讨论

本研究评估了BEBT-109在既往治疗过的EGFR exon 20插入突变型晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。结果显示，BEBT-109治疗具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应包括腹泻、皮疹、贫血等。在18例EGFR exon 20插入突变患者中，BEBT-109治疗的客观缓解率高达44.4%，疾病控制率达到100%，中位无进展生存期为8个月。

与其他针对EGFR exon 20插入突变药物相比，BEBT-109显示出更高的抗肿瘤活性。例如，sunvozertinib、mobocertinib等药物在既往治疗患者中的客观缓解率仅为37.5%左右，而BEBT-109显示出更高的抗肿瘤活性。此外，BEBT-109治疗的疾病控制率和无进展生存期与其他药物相当。

从治疗机制来看，BEBT-109是一种新型泛突变选择性EGFR抑制剂，对EGFR敏感突变和耐药突变具有抑制活性。BEBT-109通过与EGFR激酶结构域中的Cys797位点结合，发挥抗肿瘤作用。与第三代EGFR抑制剂osimertinib相比，BEBT-109对EGFR敏感突变和耐药突变细胞系的抗增殖活性更高。

亚组分析显示，不同剂量组BEBT-109治疗的客观缓解率存在差异。其中，180mg QD组客观缓解率最高，达到57.1%。此外，针对不同突变位点的亚组分析发现，最常见的三种突变（H773dup、S768_D770dup、A767_V769dup）患者BEBT-109治疗的客观缓解率高于其他突变患者。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，样本量较小，仅纳入了18例EGFR exon 20插入突变患者，可能导致结果的可信度有限。其次，研究为开放标签、单臂设计，缺乏随机对照，因此结果的可靠性有待进一步验证。此外，未对所有患者进行脑转移评估，可能影响对BEBT-109颅内活性的评价。

为进一步验证BEBT-109在EGFR exon 20插入突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，建议开展更大样本量的随机对照研究。同时，探讨BEBT-109治疗耐药的分子机制，以指导治疗策略的优化。此外，未来研究可关注BEBT-109在一线治疗中的应用前景。

综上所述，本研究初步证实了BEBT-109在EGFR exon 20插入突变晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。然而，由于样本量较小和研究设计的局限性，BEBT-109的疗效和安全性仍需进一步验证。未来研究可关注BEBT-109在一线治疗中的应用，以及探索治疗耐药的分子机制，以优化治疗策略，提高患者生存期。

参考文献：

Zeng L et al. First-in-human phase I study of BEBT-109 in previously treated EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer. Med. 2024 Mar.