李茵茵教授：非小细胞肺癌BRAF 突变

恶性肿瘤是威胁我国居民健康的主要疾病之一。随着人口老龄化逐渐加剧，包括恶性肿瘤在内的主要慢性疾病负担都呈现上升趋势。最近，国家癌症中心基于肿瘤登记及随访检测最新数据，发布了2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况估计，肺癌在男、女恶性肿瘤发病和死亡的发生率均位于首位[1] 。肺癌是中国发病率和死亡率均排第１位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％。随着肺癌诊疗领域的不断发展，肺癌已进入基于分子靶向的精准治疗时代。从常见的EGFR和ALK靶点，到BRAF、NTRK、RET、MET、HER2等罕见肺癌靶点，相关研究的探索和药物的研发持续推进，为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了长生存的希望。

BRAF突变NSCLC流行病学概述

BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5％ ～5.5％,BRAF 突变患者整体预后较差。^[2]

既往研究报道发现，BRAF突变的患者表现为发病年龄偏大（中位年龄为65岁），男性与女性的比例相似，吸烟或不吸烟发病率相似。BRAF突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌，且容易发生转移，常见的专业部位包括：骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移。^[3-6]

BRAF突变的致癌机制

BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF，BRAF，CRAF）RAF家族成员之一，已在多种肿瘤类型中被发现，是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置（V600E，V600K），导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。BRAF V600 突变约占所有BRAF突变的30％～50％。^[7]

BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别

Ⅰ类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D等）。NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30%～50%，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90%）；

Ⅱ类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601E、L597V/Q/R、G464V）；

Ⅲ类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、D287Y）。

BRAF突变诊断

BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此，在临床实践中选择合适、准确和快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药物治疗的目标人群具有重要的临床意义。为规范BRAF突变的检测与治疗，中国抗癌协会肺癌专业委员会组织肿瘤科、呼吸科、胸外科和病理科等肺癌领域专家，基于最新的循证医学证据和临床实践经验，经过多次讨论与修改，于2023年正式发布了《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》

指南推荐：

1.所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：Ⅰ级）。

2. 建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）。

3. 建议优先选用NGS或多重RT⁃PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查 ^[2]（推荐分级：Ⅰ级）。    

BRAF突变的治疗选择

BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。在前靶向时代，化疗和免疫治疗对BRAF突变患者的疗效均有限。数据显示，BRAF突变晚期NSCLC患者接受一线化疗的客观缓解率(ORR)为23%、中位PFS为7.5个月，二线化疗的ORR仅有9%，中位PFS只有3.1个月^[5,8]；同样，接受免疫治疗患者的疗效也不理想，ORR为24%，中位PFS为3.1个月^[9]。

在2022年CACA指南中，由于当时的靶向抑制剂在中国尚未正式上市，但也推荐了可考虑使用达拉菲尼联合曲美替尼。二线治疗时，一线未选择靶向治疗的患者，可考虑靶向治疗。2023年发布的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》中，根据最新进展，对BRAF突变NSCLC患者治疗进行了分类推荐：

一、BRAF V600突变NSCLC患者的治疗

1、建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。

2、对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）。

3、建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：Ⅰ级）。

4、建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI；推荐分级：Ⅰ级）。

二、BRAF非V600突变NSCLC患者的治疗

BRAF非V600E突变NSCLC患者的治疗尚在探索阶段，还需开展进一步的大样本高质量研究为这类患者的临床治疗方案提供参考。

三、特定人群推荐

既往临床研究显示，年龄、肾或肝功能不全、是否脑转移等因素均会影响靶向药物的治疗效果。

参考文献：

[1]中华肿瘤杂志，2024，46（3）：221-231.BRA

[2] 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.

[3]Kinno T et al. Ann Oncol 2014;25:138–142。

[4]Cardarella S et al. Clin Cancer Res 2013;19:4532–4540。

[5]Barlesi F et al. Lancet 2016;387:1415–1426.

[6]Nguyen-Ngoc T et al. J Thorac Oncol 2015;10:1396–1403

[7] Trends in Cancer, September 2020, Vol. 6, No. 9

[8] ASCO 2013：法国NSCLC生物标记物项目分析结果.

[9] Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2019;30(8):1321-1328.