盘点：近期特应性皮炎研究进展
2016-09-28 MedSci MedSci原创
【盘点】近期特应性皮炎研究进展特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒、明显的湿疹样变和皮肤干燥。AD常自婴幼儿发病，部分患者延续终 生，可因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会影响而严重影响患者的生活质量。是具有家族遗传倾向的慢性过敏性皮肤病，常伴有支气管哮喘和过敏性鼻炎。这种病病程长、治疗难，被医学
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒、明显的湿疹样变和皮肤干燥。AD常自婴幼儿发病，部分患者延续终 生，可因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会影响而严重影响患者的生活质量。是具有家族遗传倾向的慢性过敏性皮肤病，常伴有支气管哮喘和过敏性鼻炎。这种病病程长、治疗难，被医学界视为“湿疹中最难治的一种”。
近期再生元（$REGN）和赛诺菲（$SNY）对他们治疗特应性皮炎的潜在重磅药物dupilumab使用了优先评审券。再生元和赛诺菲的治疗中度至重度特应性皮炎药物的上市申请基于今年早些时候公布的三个III期临床试验。该项目将由至少5个III期临床试验组成，首个III期研究（LIBERTY AD CHRONOS）招募了700例中度至重度特应性皮炎（AD）成人患者，主要终点是调查dupilumab结合外用皮质类固醇治疗中度至重度特应性皮炎（AD）的疗效（16周），次要终点是评估dupilumab的长期安全性及有效性（52周）。
这些临床研究数据表明，抗体优于安慰剂和清除皮肤病变的标准护理。并且重要的是，这些数据淡化了对dupilumab安全性的担忧。Dupilumab队列和安慰剂队列相比，安慰剂队列严重不良事件和感染在更常见。
本文关于特应性皮炎近期研究进展做出了盘点，与大家分享。
【1】JACI:低效外用类固醇用于中重度特应性皮炎有渐进的抗炎作用
特应性皮炎发病机制复杂、病程长，过敏原常为多原性且难以避免和祛除，因此应慎重应用激素。发表在《J Allergy Clin Immunol》的一项在美国开展的研究表明，轻度外用类固醇用于中重度特应性皮炎可在皮肤产生渐进的抗炎作用。
AD患者使用外用糖皮质激素造成了4周时25.6%的AD基因组签名的改善和16周时71.8%的改善，组织学应答组有123.9%的改善。应答者中，细胞因子[IL-12p40、IL-13、IL-22、CCL17、CCL18、肽酶抑制剂3（PI3）/弹性蛋白酶抑制剂、S100A]表现出了一致的自基线到16周的降低，其中病变皮肤的表皮疾病特征（角蛋白16和兜甲蛋白）具有相应的改善（P＜0.05）。
大多数非应答者表现出了较少的/非显著性的关键炎症和屏障标志物（角蛋白16、IL-13、IL-22、CCL17、CCL18、PI3/弹性蛋白酶抑制剂、S100A、兜甲蛋白）的降低。IL-21和IFN-γ基线表达的联合密切预测了治疗16周时的个体临床糖皮质激素应答。
研究表明，中重度AD患者中，即使低效的糖皮质激素都能广泛影响免疫和屏障应答，相关的AD患者基线严重程度增加，类固醇耐药增加。（文章详见--JACI:低效外用类固醇用于中重度特应性皮炎有渐进的抗炎作用）
【2】J Am Acad Dermatol：儿童期特应性皮炎会持续到成年期吗？
儿童期被诊断为特应性皮炎（AD），成年后是否还会有该疾病？既往关于“儿童期AD是否会持续到成年期”这方面的研究的研究结果普遍存在争议。因此，我们试图探究儿童期AD的持续率，以及与之相关的临床因素。
研究者发现，患儿2岁时诊断为AD，有更少的持续性疾病(P <0.0001)。对不同疾病评估方式进行比较后发现，病人/照顾者评估方式与医师评估方式相比，AD的持续更久；此外，儿童期AD在女孩子中持续的时间比男孩子中更长(P ≤ 0.0006)；但是过敏原的敏感度与疾病的持续性无关(P =0.90)。另外有三项研究表明，疾病的持续性与其严重程度有关。
结果表明，大多数儿童期AD患者在其成年后疾病会得到缓解；不过，如果患儿诊断AD时已经患有其他持续性疾病、或发病年龄较大、或伴有其他更严重的疾病，那么AD持续到成年期的可能性就会大大增加。（文章详见--J Am Acad Dermatol：儿童期特应性皮炎会持续到成年期吗？）
【3】J Am Acad Dermatol：特应性皮炎：钙调磷酸酶抑制剂 vs 糖皮质激素
钙调磷酸酶抑制剂是过敏性皮炎的皮质类固醇治疗的替代品。我们试图比较与这些疗法在治疗特应性皮炎患者上的有益效果和不良事件。
12个独立的随机临床试验比较了钙调神经磷酸酶抑制剂（n = 3492）与糖皮质激素（n = 3462）。数据显示，钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素治疗的患者改善率相似(81% vs 71%;RR 1.18; 95% CI 1.04-1.34; P = .01) ，治疗成功率相似(72% vs 68%; RR 1.15; 95% CI 1.00-1.31; P = .04)。
钙调神经磷酸酶抑制剂与更高的成本和更多的不良事件有关(74% vs 64%; RR 1.28; 95% CI 1.05-1.58; P = .02)，包括更高比例的皮肤灼热(30% vs 9%; RR 3.27; 95% CI 2.48-4.31; P < .00001)和皮肤瘙痒(12% vs 8%; RR 1.49; 95% CI 1.24-1.79; P < .00001)。在萎缩、皮肤感染、严重不良事件或需要停止治疗不良事件上无显著性差异。只有少数的试验报告了花费成本是本研究的限制之一。
结论：钙调神经磷酸酶抑制剂和糖皮质激素疗效相似；不过钙调神经磷酸酶抑制剂相关的成本较高，有更多的不良反应，如皮肤灼热和瘙痒。（文章详见--J Am Acad Dermatol：特应性皮炎：钙调磷酸酶抑制剂 vs 糖皮质激素）
【4】J Am Acad Dermatol：crisaborole治疗特应性皮炎是安全和有效的
评估两项AD相关的III期研究中(AD-301: NCT02118766; AD-302: NCT02118792)磷酸二酯酶4抑制剂crisaborole药膏的有效性和安全性。
方法：两项研究均是安慰剂对照的双盲研究，按2：1将患者分到试验组和对照组，患者年龄≥2岁，调查者静态全球评估(ISGA)评分为轻度或中度，每天2次，持续28天。主要终点是29天时ISGA评分（清除 0；几乎清除 1），与基线相比改善≥2级。
结果：相比对照组，试验组达到目标ISGA评分的比例更高(清除/几乎清除伴≥2级改善; AD-301: 32.8% vs 25.4%, P = .038; AD-302: 31.4% vs 18.0%, P < .001)，达到清除/几乎清除的比例也更高(51.7% vs 40.6%, P = .005; 48.5% vs 29.7%, P < .001)。Crisaborole治疗组达到目标ISGA得分和瘙痒症的改善中，时间明显短于对照组。治疗相关的不良事件是罕见的，严重程度常为轻度至中度。研究的随访时间过短是局限性之一。
结论：Crisaborole在改善AD相关测量值和症状（疾病的严重程度、皮肤瘙痒和其他症状）表现出了良好的安全性和有效性。（文章详见--J Am Acad Dermatol：crisaborole治疗特应性皮炎是安全和有效的）
【5】Lancet：Dupilumab可以改善中-重度特应性皮炎患者临床反应
早期的研究资料表明，白细胞介素（IL）-4和IL-13是特应性皮炎的必要驱动程序，使用dupilumab（一个完全的人单克隆抗体同时阻断两个通路）治疗后得到了明显改善。该研究的目的是评估dupilumab的几种剂量方案对通过局部治疗控制不佳的中度至重度过敏性皮炎患者的疗效性和安全性。
在2013年5月15号和2014年1月27日之间，452例患者有资格进行评估，380例患者被随机分配。379例患者接受一个或多个剂量的研究药物（300毫克，每周一次[n=63]，300毫克，每2周一次[n=64]，200毫克，每2周一次[n=61]，300毫克，每4周一次[n=65]，100毫克，每4周一次[n=65]；安慰剂组[n=61]）。EASI评分改善惠及了所有的dupilumab方案 vs 安慰剂（P<0.0001）：300毫克，每周一次（-74％[SE 5.16），300毫克，每2周一次（-68％[5.12]），200毫克，每2周一次（-65％[5.19]），300毫克，每4周一次（-64％[4.94]），100毫克，每4周一次（-45％[4.99]）；安慰剂（-18％[5.20]）。318例给予dupilumab的患者中的258例（81％）和给予安慰剂患者的61例中的49（80％）例患者被报道治疗后出现的不良事件；鼻咽炎是最常见的不良事件（分别为28％和26％）。
Dupilumab以剂量依赖性方式可改善中度至重度特应性皮炎成人患者的临床反应，并且没有显著的安全问题。该研究结果表明，IL-4和IL-13的特应性皮炎的关键驱动因素。（文章详见--Lancet：Dupilumab可以改善中-重度特应性皮炎患者临床反应）
【6】J Am Acad Dermatol：OPA-15406治疗特应性皮炎疗效显著
根据最近的研究数据，特应性皮炎患者使用磷酸二酯酶(IV)抑制剂OPA-15406后，其疾病严重程度的调查者全球评估、湿疹面积及严重度指数和视觉模拟量表瘙痒评分方面均有显著的临床改善。
波特兰俄勒冈健康与科学大学的Jon M. Hanifin博士及其同事进行了此项随机双盲安慰剂对照研究，评估OPA-15406对特应性皮炎患者的疗效。研究分组为OPA-15406 0.3% (n=41)、OPA-15406 1% (n=43)或对照组(n=37)，每天两次为期8周。以疾病严重程度的调查者全球评估变化到0或1分且最小2点级别的下降为主要终点。
研究人员发现，与对照组相比，OPA-15406 1%组第4周达到主要终点(P = .0165)，平均湿疹面积及严重度指数的改善更显著，第一周：31.4% vs. 6%; P = .0005；第2周：39% vs. 3%; P = .0001；并持续到研究的第8周。在治疗的第1周，OPA-15406 1%组的视觉模拟量表瘙痒评分就改善了36.4%(P = .0011)。
在所有患者中不良事件发生率为51%，与治疗相关的不良事件占9%。26例患者经历了特应性皮炎的恶化，5例严重特应性皮炎可能与治疗相关，不过这5名患者均不在OPA-15406 1%组。（文章详见--J Am Acad Dermatol：OPA-15406治疗特应性皮炎疗效显著）
【7】PNAS：IL-33可能是特应性皮炎发作的关键因子
日本一个研究小组发表的报告显示，如果皮肤等部位产生过量“白细胞介素-33（IL-33）”，就会导致特应性皮炎。这一发现有望帮助医学界开发出新的治疗药物。
兵库医科大学和三重大学的研究小组通过基因操作，培育出白细胞介素-33 含量相当于通常水平约 10 倍的实验鼠。研究人员把这些实验鼠放在清洁的环境下饲养，结果在出生 6 至 8 周后，这些实验鼠面部、四肢、尾巴都出现了特应性皮炎症状，并且皮肤变厚，研究人员还观察到了实验鼠因瘙痒而抓脸的情形。
研究小组发现，在这些实验鼠的皮肤组织中，肥大细胞达到正常水平的 3 倍，这类细胞本身储存有致痒的组胺；此外，引发炎症的嗜酸粒细胞也是正常水平的 7.4 倍。
研究小组成员、兵库医科大学教授山西清文指出：“至少 20% 的日本人患有特应性皮炎，但是目前只有对症疗法。如果能弄清白细胞介素-33 的产生过程，阻止其增加，就有可能开发出新的皮炎治疗药物。”
这一成果的论文已刊登在新一期美国《国家科学院学报》（PNAS）网络版上。（文章详见--PNAS：IL-33可能是特应性皮炎发作的关键因子）
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特应性皮炎研究进展。
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AD常自婴幼儿发病，部分患者延续终 生，可因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会影响而严重影响患者的生活质量～
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IL-33可能是特应性皮炎发作的关键因子！
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特应性皮炎是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒、明显的湿疹样变和皮肤干燥！
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谢谢分享，学习一下
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