项目简介
项目名称
苯氨甲酸酯类AChE抑制剂的设计、合成和双重作用研究
项目批准号
30801435
学科分类
C180203
生命科学部
_兽医学
_兽医病理学
资助类型
生命科学
负责人
谢琼
依托单位
复旦大学
批准年份
2008
起止时间
200901-201112
批准金额
19.00万元
摘要
乙酰胆碱酯酶（AChE）、β-淀粉样肽（Aβ ）和Aβ 前体蛋白（APP）是阿尔茨海默症治疗的主要靶点。具AChE和APP/Aβ 双重抑制作用的苯氨甲酸酯类化合物具有良好的研究前景。本研究中，我们设计和合成了XQ528取代苯氨甲酸酯衍生物和XQ528结构简化物，AChE/BChE抑制活性测试表明，4-甲基苯氨甲酸(-)-美普他酚酯9和四氢异喹啉类苯氨甲酸酯QQ609是强效AChE抑制剂；构效关系研究表明，苯氨甲酰基苯环4-位小体积的供电子基取代对活性最有利；药效团模型比对结果显示，结构简化系列物与苯环相连的α碳原子上取代有甲基时，有利于AChE抑制活性的提高。研究发现，XQ528能有效降低APP和Aβ 42，但对sAPPα、Aβ 40含量无明显调节作用。这个作用机制比较独特，与乙酰胆碱引起的非Aβ 代谢通路激活作用无关，而是直接抑制APP代谢为Aβ 42。综合活性评价表明，XQ528对AChE、APP/Aβ 和炎症等AD相关的多个靶点具有抑制作用，体内测试中XQ528对东莨菪碱诱发的学习记忆障碍的改善作用明显优于利斯的明，多靶点的协同作用使XQ528成为具有临床研究价值的新型候选药物。
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