吉大一院新成果:负载CD40 siRNA的纳米载体高效抑制移植免疫排斥反应

2022-11-30 吉林大学白求恩第一医院 吉林大学白求恩第一医院 发表于安徽省

本研究首次揭示了CD40分子在造血干细胞、髓系前体细胞与祖细胞向DC和巨噬细胞分化与成熟过程中的重要作用。

近日,吉大一院未来科学实验室转化免疫学团队教授杨永广和孙天盟课题组在国际知名期刊Science Advances (JCR分区1区,中科院分区1区,IF=14.957)上发表了题为“Nanoparticle delivery of CD40 siRNA suppresses alloimmune responses by inhibiting activation and differentiation of DCs and macrophages”的文章,作者为吉大一院免疫学博士王嘉良,杨永广和孙天盟为共同通讯作者。该研究成果报道了利用负载CD40 siRNA的纳米药物载体抑制树突状细胞(Dendritic cells,DC)和巨噬细胞分化与成熟,成功诱导移植免疫耐受的研究工作。

器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗方法,但是移植免疫排斥始终是导致移植失败的主要障碍。DC和巨噬细胞作为最主要的抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs),在启动针对移植物的免疫排斥反应中发挥重要作用。共刺激信号是抗原提呈细胞活化T淋巴细胞的关键第二信号,其缺失会导致T淋巴细胞失能。研究表明,CD40/CD40L共刺激信号通路是抑制移植免疫排斥反应的重要靶点,阻断CD40/CD40L信号通路是诱导移植免疫耐受的有效策略。例如,CD40L阻断抗体在动物实验中成功诱导了移植免疫耐受,但由于人血小板表达CD40L分子,在临床试验中CD40L阻断抗体导致了凝血与血栓形成等严重的副作用,使其无法应用于临床治疗。因此,开发安全、高效阻断CD40/CD40L途径的新策略就成为亟待解决的问题。

本研究首次揭示了CD40分子在造血干细胞、髓系前体细胞与祖细胞向DC和巨噬细胞分化与成熟过程中的重要作用。在利用抗体阻断CD40信号的研究中并未见到相关报道,主要原因是抗体等大分子药物难以有效进入骨髓中发挥作用,而纳米药物载体在靶向骨髓细胞递送药物中显示出了优势,能够克服骨髓复杂微环境导致的药物递送障碍,实现靶向骨髓中干细胞、髓系前体细胞与祖细胞的高效药物递送,为研究CD40分子在DC和巨噬细胞分化过程中的作用提供了可行性。

本文的研究人员通过双乳化法制备了一种能够高效包载CD40 siRNA的阳离子脂质辅助纳米药物(siCD40/NPs)。在体内实验中,静脉注射的siCD40/NPs能够富集于DC和巨噬细胞中,降低CD40的表达水平,有效降低LPS刺激后DC和巨噬细胞的活化水平。进一步的研究发现,除了成熟的DC和巨噬细胞外,siCD40/NPs还能够将CD40 siRNA递送至骨髓中的造血干细胞、髓系前体细胞和祖细胞中,从而显著抑制DC和巨噬细胞的分化与成熟,降低其数量和比例。同种异基因皮肤移植会在移植物受体体内诱导强烈的免疫排斥反应。在小鼠同种异基因皮肤移植模型中,siCD40/NPs显著延长了小鼠皮肤移植物的存活时间,并且siCD40/NPs联合雷帕霉素进一步延长了小鼠同种异基因皮肤移植物的存活期。

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