Cell：衰老非基因突变！哈佛医学院首次发布衰老的主要驱动因素

导读：一项耗时13年的国际研究首次证明，DNA组织和调节方式的退化(即表观遗传学)可以推动生物体的衰老，而与遗传密码本身的变化无关。

近日，哈佛医学院David Sinclairr团队在Cell上发表了题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的研究。这项研究工作表明，表观遗传信息的破坏导致小鼠衰老，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。这项研究是首个表明表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究。

研究团队进行了一系列实验，证实了人们期待已久的事实：DNA变化不是衰老的唯一原因，甚至不是主要原因。相反，染色质的化学和结构变化——形成染色体的DNA和蛋白质的复合物——在不改变遗传密码本身的情况下加速衰老。研究人员表示，这些发现将改变我们看待衰老过程的方式，以及我们治疗与衰老相关疾病的方式。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

研究背景

几十年来，研究衰老领域的一个主流理论是，衰老源于DNA变化的积累，主要是基因突变，随着时间的推移，这些变化会阻止越来越多的基因正常运作。这些故障反过来会导致细胞失去它们的特性，从而使组织和器官分解，导致疾病并最终死亡。

然而，近年来，越来越多的研究表明，事实并非如此。例如，有研究人员发现，一些具有高突变率的人和小鼠并没有表现出过早衰老的迹象。还有研究人员观察到许多类型的衰老细胞很少或没有发生突变。

表观遗传学的一个组成部分是物理结构，如组蛋白，它将DNA捆绑成紧密压缩的染色质，并在需要时解开DNA的部分。当基因被捆起来时，它们是不可接近的，但当它们被解开时，它们可以被复制并用于生产蛋白质。因此，表观遗传因子调节在任何给定的时间内，在任何给定的细胞中，哪些基因是活跃的或不活跃的。

通过充当基因活动的开关，这些表观遗传分子帮助定义细胞类型和功能。由于生物体中的每个细胞基本上都有相同的DNA，正是特定基因的开关将神经细胞、肌肉细胞和肺细胞区分开来。共同第一作者Yang说，表观遗传学就像一个细胞的操作系统，告诉细胞如何以不同的方式使用相同的遗传物质。

在20世纪90年代末和21世纪初，Sinclair的实验室和其他研究人员在酵母和哺乳动物中发现，表观遗传变化伴随着衰老。然而，这些变化是导致衰老的原因，还是衰老的结果，仍未可知。直到最近的研究，Sinclair的团队才能够将表观遗传从遗传变化中分离出来，并证实表观遗传信息的破坏会导致小鼠衰老。

表观遗传变化驱动衰老

这项新研究中，团队的主要实验涉及在实验室小鼠的DNA中创造临时的，快速愈合的切割。他们利用一种来源于多头绒泡菌的核酸内切酶，I-PpoI，构建了一套系统。研究人员对4到6个月大的小鼠进行了为期3周的全身性诱导I-PpoI表达，发现I-PpoI可以导致特定的DNA断裂，而不会出现明显的突变。这些断裂模仿了哺乳动物细胞每天在呼吸、暴露在阳光和宇宙射线下以及接触某些化学物质时染色体中发生的低级持续断裂。

为了测试这一过程是否会导致衰老，研究人员加快了断裂的次数，以模拟快进的生活。研究小组还确保大多数断裂不是在小鼠DNA的编码区域内发生的，防止了动物的基因发生突变。相反，这些断裂改变了DNA折叠的方式。Sinclair将他们的系统称为ICE，是表观基因组诱导变化的缩写。

起初，表观遗传因子暂停了它们正常的调节基因的工作，转移到DNA断裂处协调修复。之后，这些因子回到了它们原来的位置。但随着时间的推移，情况发生了变化。研究人员注意到，这些因子会“分心”，在修复中断后不会返回。表观基因组变得杂乱无章，开始失去原始信息。染色质以错误的模式浓缩和解开，这是表观遗传功能障碍的标志。

当小鼠失去了年轻时的表观遗传功能时，它们的外表和行为开始变老。研究人员发现了表明衰老的生物标志物的增加。细胞失去了它们的特性，组织功能和器官开始衰退。与同期出生的未参与实验的小鼠相比，ICE小鼠明显衰老得更多。

研究摘要图

基因疗法逆转衰老

接下来，研究人员给小鼠提供了一种基因疗法，逆转了它们引起的表观遗传变化。该疗法提供了三个基因——Oct4, Sox2和Klf4，一起被命名为OSK。它们在干细胞中活跃，可以帮助将成熟细胞恢复到早期状态。

Sinclair说，这就像重新启动一台出现故障的计算机，ICE小鼠的器官和组织恢复了年轻的状态。研究的数据表明， 哺乳动物的衰老相当于“软件”问题，是表观遗传信息损坏的结果，可以从现有的备份副本中恢复。目前，大量的实验使研究小组得出结论：通过操纵表观基因组，衰老可以加速或逆转。

研究人员希望这项工作能激励其他科学家研究如何控制衰老，以预防和消除人类与年龄有关的疾病和病症，如心血管疾病、2型糖尿病、神经变性和虚弱。他们的目标是解决衰老的根本原因，以延长人类健康寿命：一个人不仅要活着，而且还要健康地活着。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。