评说2013 AGA克罗恩病治疗指南

2013年12月，《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志刊发了《美国胃肠病学会（AGA）：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗克罗恩病诱导和维持缓解的临床指南》【下载指南】。该指南明确给出了中重度克罗恩病（CD）诱导缓解和维持缓解治疗的推荐意见，对于CD的临床治疗有着灯塔样的作用。本版特邀北京协和医院消化科钱家鸣教授和杨红副主任医师，就该指南的亮点以及在中国CD治疗实践中的借鉴价值进行点评。

推进CD维持缓解期的规范化治疗

克罗恩病（CD）是一类病因和发病机制尚不完全清楚的肠道炎症性疾病，其临床特点为，慢性病程、迁延不愈、易复发、并发症多、致残率高，并严重影响患者生存质量。克罗恩病的诱导缓解和维持缓解治疗长期以来一直是国内外学者研究的重点和热点。

对于克罗恩病的诱导缓解治疗，欧美消化病学会和中华医学会消化病分会炎性肠病学组相继分别制订了一系列指南和共识意见，以指导临床实践应用。 然而，上述指南和共识中关于克罗恩病维持缓解和减少复发治疗的推荐意见，远不及诱导缓解治疗的详尽。今年12月《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志刊发了《美国胃肠病学会（AGA）：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗克罗恩病诱导和维持缓解的临床指南》一文，这是迄今为止针对克罗恩病维持缓解治疗的最为详尽的推荐意见。

尽管该指南参考的部分研究的样本量不够大，并有待今后的深入研究和补充，但该指南对于CD的临床治疗有着灯塔样的作用， 这是本文的首要亮点。

采用GRADE体系划分推荐等级

在指南的贯彻执行中，临床医生首先要结合自己国家的国情和患者特点，同时也应了解各项推荐意见的推荐强度。在以往的指南中，其推荐强度主要依据是大家已经非常熟悉的循证医学等级（表1），即以循证医学证据等级来衡量临床研究的强度。例如，对于大样本多中心、随机对照研究，其在循证医学中的等级强度较高。

然而，循证医学中高证据质量的临床研究，是否均可作为指南推荐意见的全部评价标准？事实上，随着当今社会人文关怀的理念不断深入，指南的推荐意见不仅要考虑治疗策略的临床疗效，更要考虑患者对治疗的理解和感受，同时权衡治疗策略的经济效益比。

鉴于此，2006年《英国医学杂志》（BMJ）在投稿须知（Instructions to Authors）中建议投稿者在发表临床指南类文章时采用GRADE体系（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）进行推荐等级分级。

该标准除考虑证据质量之外，还考虑患者对治疗和预后的期望、不同治疗策略的利弊以及实施干预或治疗策略的医疗资源的分配等。

GRADE标准与以往其他标准比较的优势在于：① 明确区分了循证医学证据质量与推荐强度的不同；② 准确评价了不同治疗方案对临床疗效的重要作用；③ 制订了证据等级和推荐强度的评估程序；④ 给出了推荐治疗方案的价值和优势；⑤ 为临床医生、患者、政策制定者呈现了清晰而肯定的推荐强度。

因此，我们认为，该指南在制订过程中采用GRADE体系，是与其他相关指南不同之处，应该是文章的第二个亮点。

指引CD药物选择的临床决策

硫唑嘌呤是治疗CD最常用的药物，但其在诱导和维持治疗中的地位一直不够清晰，并且随着生物制剂的应用，临床医师迫切需要了解生物制剂和硫唑嘌呤联用与硫唑嘌呤单药治疗的疗效区别。对此，该指南明确指出，关于硫唑嘌呤单药治疗，不推荐其用于活动性中重度CD诱导缓解治疗，但是强等级推荐其应用于维持缓解治疗；关于生物制剂和硫唑嘌呤联用，强等级推荐（高级别证据）用于诱导缓解治疗，但不推荐应用于维持缓解治疗（表1和表2）。


 

 近年，甲氨蝶呤作为二线治疗药物，已逐渐被临床医师认识和接受。尽管该指南提出，不推荐甲氨蝶呤单药治疗中重度CD诱导和维持缓解，但因该推荐证据质量较低（表1和表2），所以尚需大量高质量的随机对照研究结果，以进一步明确其在中重度CD中的治疗地位。

另外，生物制剂治疗开启了CD治疗的新方向。近几年，多项高质量证据支持生物制剂在中重度CD治疗中的作用，该指南也推荐，单药抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）用于中重度CD诱导缓解和维持缓解治疗（表1和表2），但在未来，我们仍需比较效果研究，以明确抗TNF-α与激素联合硫唑嘌呤治疗的经济效益比。

总之，该指南为临床医生治疗克罗恩病提供了更清晰明了的指引，而且对于克罗恩病临床决策的选择具有更强的可操作性。目前，我国炎性肠病指南的制订工作正在努力与国际接轨，但尚待基于大规模中国疾病人群的高质量证据的临床研究结果。此外，我国学者也应该与时俱进，采用先进的GRADE标准制订指南，使之更利于我国临床医师、患者和政策制定者的应用和指导。