Stem Cell Rep：低热量饮食能增强肠道损伤之后的再生能力
2018-02-27 佚名 中国生物技术网
人们通过动物研究早已获知，严格限制热量，即将正常饮食中的热量减少40%能延长动物的健康寿命（没有疾病的寿命时间），甚至能够延长大部分受试动物的寿命。现在一项进一步的研究表明，采用低热量饮食的动物的多种组织在受伤之后的再生能力也更强。
人们通过动物研究早已获知，严格限制热量，即将正常饮食中的热量减少40%能延长动物的健康寿命（没有疾病的寿命时间），甚至能够延长大部分受试动物的寿命。现在一项进一步的研究表明，采用低热量饮食的动物的多种组织在受伤之后的再生能力也更强。
一个悬而未决的问题是，这些益处是如何调节的。美国宾夕法尼亚大学主导的一项新研究发现了这些改善肠道再生能力的细胞。研究显示，当饮食热量受限的小鼠受到辐射时，其肠道中的一种特殊干细胞（储备干细胞）能够存活并快速重建肠道组织。这些发现与肿瘤学家们的观察结果一致，即在化疗之前短期禁食能够缓解胃肠道损伤的严重程度。
宾州大学兽医学院的助理教授Christopher Lengner说：“这项研究结果表明，在化疗或放疗之前我们不应该吃东西。储备干细胞在肠道组织受到损伤之后对肠道的再生能力提升有至关重要的作用。”
该研究的第一作者是Maryam Yousefi，他是一名参与了宾州大学细胞与分子生物学项目的研究生，也是Howard Hughes医学研究所的一名国际学生研究员，其他的研究人员来自宾州大学和中国农业大学。该研究成果近日发表在《Stem Cell Reports》期刊上。
多年的研究表明，虽然限制饮食中的热量似乎令人心里不愉快，但是这样做的确可以延长身体健康寿命，降低心脏病、糖尿病和其他老年疾病的风险。另一些近期的研究表明，热量限制的动物的组织受伤之后再生能力更强。
Lengner说：“限制热量所带来的益处在这一点上不容质疑，结果非常明确。但是存在各种各样关于这些益处的细胞和分子基础的问题。”
一种理论是，限制热量能够延缓与衰老相关的退化，并且通过影响成体干细胞的完整性和活性来实现更有效的组织功能。成体干细胞是存在于特定组织中，并引起构成该组织细胞类型多样性的前体细胞。
在过去的研究中，Lengner的实验室研究了肠道中的特定干细胞如何抵抗DNA损伤。研究人员推测，也许限制热量以某种方式作用于这些干细胞，增强了它们抵抗损伤的能力。
最近的研究关注限制热量对活性肠道干细胞的影响。虽然这些活性肠道干细胞承担着日常组织转化的负担，而且还作为肠道功能的承担者，但它们也非常容易受到DNA损伤的影响，比如由辐射引起的损伤，因此它们不太可能在限制热量时起到增强组织再生能力的作用。
Lengner的研究团队并没有关注这些活性干细胞，而是对另一种肠道干细胞进行了研究，即储备干细胞。Lengner和其他的研究团队在过去曾经发现，这些储备干细胞通常处于一种休眠状态，不会受到化疗和放疗的影响。在活性细胞被严重的伤害杀死时，这些储备干细胞会“醒来”并修复组织。
为了验证这种假设，科学家们研究了小鼠肠道干细胞亚群在热量受限时让小鼠接受辐射的反应。
研究人员将小鼠饮食中的热量限制在正常水平的40%，他们观察到，储备肠道干细胞扩展了五倍。矛盾的是，这些细胞的分裂频率变低了，研究人员希望在后续研究中继续关注这一问题。
研究团队选择性地移除这些饮食热量受限小鼠的储备干细胞，它们的肠道组织的再生能力就丧失了一半，这表明这些细胞在热量受限状态带来的益处中起到重要作用。
Lengner说：“这些储备干细胞的量很少。对于普通动物来说，储备干细胞在肠道上皮细胞中的比例不超过50%，对于饮食热量受限的动物来说，这一数字稍微高一些。通常，在没有损伤的情况下，组织能够耐受这些损失，因为组织中有活性干细胞，但是，当动物受伤时，再生能力就会削弱，而移除热量受限的动物的储备干细胞之后，它们的组织再生能力也削弱了。”
为了弄清楚这些细胞的作用机制，研究人员比较了正常小鼠和热量受限小鼠的被开启的基因。
Lengner 说：“很明显，这些储备干细胞对于热量限制所带来的益处非常重要，它们能够抑制被蛋白质复合体mTOR调整的多条信号通路，mTOR是最著名的营养感知复合体。”
研究其他组织的研究人员发现，激活mTOR能够唤醒休眠的细胞，这是组织再生的一个必要步骤。在该研究中，研究人员发现储备干细胞具有较低的mTOR活性，在热量限制的情况下活性更低。mTOR活性低与对损伤抵抗力相关。
然而，为了在损伤发生之后进行再生，这些细胞将再次需要mTOR。
Lengner说：“奇怪的是，我们发现，在组织受伤后，热量受限的小鼠激活mTOR的能力其实更强。所以，尽管mTOR在最初被抑制，但在损伤发生之后却更容易被激活。这是我们没有完全理解的机制。”
由Yousefi领导的研究团队使用亮氨酸（能够激活mTOR的氨基酸）和雷帕霉素（能够抑制mTOR的药物）进行了实验，以证实mTOR在这些储备干细胞中起作用并调节它们的活性。接触亮氨酸的储备干细胞增殖了，而接触雷帕霉素的储备干细胞被抑制了。
使用亮氨酸对小鼠进行预处理使它们的干细胞对辐射更加敏感，在辐射伤害发生之后恢复能力更差了，而使用雷帕霉素预处理的小鼠的储备干细胞则更多的处于休眠状态。
Lengner提醒说，然而，雷帕霉素无法替代热量限制，因为它会一直留存，即使在发生损伤之后也会持续抑制mTOR，影响储备干细胞活动并使肠道组织再生的能力。
他说：“雷帕霉素所起的作用与热量限制不同。热量限制能够抑制mTOR，但是在损伤发生之后很容易恢复。而雷帕霉素则不然，即使在发生损伤之后它也会持续抑制mTOR，从而削弱再生能力。目前为止，并没有能够模拟热量限制的神奇药物。如果你想要获得这些益处，那么还是减少热量摄入吧。”
在未来的研究中，研究人员们希望进行更深的探究，关注营养信号，确定哪种类型的信号分子可以调节储备干细胞的活性。
原始出处：
Maryam Yousefi, Angela Nakauka-Ddamba, Corbett T. Berry, et al.Calorie Restriction Governs Intestinal Epithelial Regeneration through Cell-Autonomous Regulation of mTORC1 in Reserve Stem Cells.Stem Cell Rep.February 22, 2018.DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.01.026
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