J Neurosci：改善记忆，从表观遗传调控入手
2018-09-10 小通 生物通
阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究，找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道，在恐惧记忆再巩固过程中，大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响，下游靶标AKT-mTOR途径，它是参与记忆再巩固最主要的翻译控制途径之一。
阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究，找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道，在恐惧记忆再巩固过程中，大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响，下游靶标AKT-mTOR途径，它是参与记忆再巩固最主要的翻译控制途径之一。
理解记忆的形成和检索方式对精神病学、神经学和神经退行性疾病来说至关重要，并且有可能帮助人们清除遭遇精神障碍后的不良记忆。
在巩固记忆方面，主要涉及两个广泛研究领域：记忆检索和新记忆强化。第一个广泛的发现是，在记忆再巩固过程中，脑内记忆形成相关区域翻译控制（激活基因到形成新蛋白的过程）发生改变。第二个广泛的发现是，表观遗传学机制（无需改变DNA序列，而是通过各种分子修饰改变基因活性）在巩固或加强记忆过程中以某种方式积极参与。二者之间有何联系？
现在，阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究，找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道，在恐惧记忆再巩固过程中，大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响，下游靶标AKT-mTOR途径，它是参与记忆再巩固最主要的翻译控制途径之一。PTEN被认为是AKT-mTOR的强有力抑制剂，但是此前未发现它与记忆的表观遗传调控有何关系。
神经学系副教授Farah D. Lubin博士说：“这些发现对治疗记忆障碍至关重要，特别创伤后应激障碍（PTSD），被认为是无法消除恐惧记忆。在重新巩固过程中，改变不良记忆患者应该尽可能地较少建立与创伤语境关联的记忆。”
记忆巩固是在大脑第一次形成记忆后再次强化稳定它们的过程，发生在记忆重新合并之时，因此可以修改或增强内存。
在Lubin的领导下，研究人员发现，从恐惧记忆中恢复过来的大鼠，EZH2酶水平短暂提高，这种酶是一种已知的负责向组蛋白上添加甲基的酶。组蛋白帮助染色体排列和包装DNA，在表观遗传调控中起一定作用。随着EZH2的增加，研究人员发现组蛋白H3甲基化增加，特别是组蛋白H3的赖氨酸27增加了3个甲基，这种被EZH2甲基化的组蛋白被称为H3K27me3，进一步研究发现，它与PTEN酶水平降低存在相关性。
检查Pten基因，发现与它结合的H3K27me3和DNA甲基化水平升高，换句话说，组蛋白表观遗传变化和DNA表观遗传变化都表明，Pten基因转录被沉默了。
接下来，研究人员采用siRNA（小RNA干扰）通过敲除实验表明H3K27me3和PTEN水平似乎直接控制AKT-mTOR途径。
敲除H3K27me3甲基转移酶Ezh2可以防止记忆再巩固过程中PTEN的减少和AKT-mTOR的激活。但是，当Ezh2和Pten被同时敲除后，AKT-mTOR通路也会被激活。
“在本研究中，我们发现H3K27me3调节记忆再巩固过程的机制是通过调控Pten对mTOR磷酸化的压制，”Lubin说。“因此，这是一条对记忆再巩固的翻译控制的一个关键突破口。”
原始出处：Jarome TJ, Perez GA, Hauser RM, et al. EZH2 Methyltransferase Activity Controls Pten Expression and mTOR Signaling during Fear Memory Reconsolidation. J Neurosci. 2018 Aug 29;38(35):7635-7648.
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学习了谢谢
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