EBioMedicine：乙型肝炎感染与肝外肿瘤有因果关系:一项孟德尔随机化研究

背景：全球约有3.6亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。来自观察性研究的证据表明，慢性HBV感染是肝细胞癌的风险因素。进一步的证据表明，慢性HBV感染与肝外癌症有关，包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、胃癌和甲状腺癌。此外，我们之前使用台湾国民健康保险研究数据库(NHIRD)数据进行的分析显示，慢性HBV感染与肝癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、胆囊癌和肝外胆管癌相关。尽管慢性HBV感染与肝外癌症相关，但这些相关性是否为因果关系尚不确定。目前的证据大多来源于观察研究，易受残余混杂的影响。因此，这些关联需要用不同的不易混淆的方法进一步研究。孟德尔随机化(MR)是一种分析方法，可以通过使用遗传变异作为工具变量来推断结果暴露的因果关系，从而改善因果推断。与观察性研究不同，由于减数分裂期间等位基因的随机独立分离，MR分析不会受到一些不可测量因素的干扰。此外，由于遗传变异在出生时就固定不变，不会随着时间的推移而改变，因此MR分析不容易逆转因果关系。这使得MR成为推断结果暴露因果关系的理想方法。

目的：在这里，我们使用与慢性HBV感染密切相关的基因变异作为工具变量，进行了一项双样本磁共振成像，以研究慢性HBV感染和肝外肿瘤之间的因果关系。我们调查了对慢性HBV感染的遗传易感性是否与胆道癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌有因果关系。

方法：我们进行了两样本孟德尔随机化(MR)研究慢性HBV感染是否与肝外肿瘤有因果关系。我们发现了四种独立的遗传变异，它们之间有很强的相关性(P值< 5 10？8)随着暴露，韩国东亚血统的1371例病例和2938例对照的慢性HBV感染被用作工具变量。结果变量的全基因组关联概要水平数据，包括胆道癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌，从日本生物银行获得。

结果：使用多变量反向方差加权法，我们发现慢性HBV感染的遗传易感性与肝外癌症(包括宫颈癌)有因果关系(优势比[OR] = 1.57，95%可信区间[CI] = 1.29？1.91，P值= 0.0001)和胃癌(OR = 1.12，95% CI = 1.05？1.19，P值= 0.0001)。此外，慢性HBV感染(OR = 1.20，95% CI = 1.07？1.34，P值= 0.0021)与肝细胞癌有因果关系，支持慢性HBV感染和肝细胞癌之间的明确相关性。

表1:在各种位点特异性癌症的慢性HBV感染的孟德尔随机化中使用的工具变量

图1。使用反向方差加权(IVW)法研究日本东亚血统个体中慢性HBV感染与肝外肿瘤之间的因果关系。或者；比值比，CI；经过Bonferroni多重校正后，IVW P值< 0.005的置信区间被定义为具有统计学意义。

图2使用多变量负方差加权(MIVW)方法研究日本东亚血统个体中慢性HBV感染与肝外肿瘤之间的因果关系。或者；比值比，CI；经过Bonferroni多重校正后，置信区间MIVW P值< 0.005被定义为具有统计学意义。

结论：我们的磁共振分析显示，慢性HBV感染与肝外癌症(包括宫颈癌和胃癌)有因果关系。

原文出处：

amiza AB,  Fatumo S,  Singini MG, et al.Hepatitis B infection is causally associated with extrahepatic cancers: A Mendelian randomization study.EBioMedicine 2022 May;79