Lancet Neurology：肌张力障碍的单基因变异：一项外显子全序列研究
2020-11-22 MedSci原创 MedSci原创
肌张力障碍是一种临床和遗传异质性疾病，发生于孤立性肌张力障碍、其他运动障碍（合并肌张力障碍）或多症状表型（单独或合并肌张力障碍伴其他神经系统受累）的情况。
肌张力障碍是一种临床和遗传异质性疾病，发生于孤立性肌张力障碍、其他运动障碍（合并肌张力障碍）或多症状表型（单独或合并肌张力障碍伴其他神经系统受累）的情况。然而，我们对其病因的认识还不完全。本文旨在阐明肌张力障碍主要临床类型的单基因原因。
方法：在这项外显子全序列研究中，研究参与者来自奥地利、捷克共和国、法国、德国、波兰、斯洛伐克和瑞士的33个运动障碍和神经医学专业中心。每个患有肌张力障碍的个体都按照肌张力障碍一致性定义进行诊断。如果指标病例既往没有基因诊断，也没有后天发病原因的迹象，那么他们就有资格参加这项研究。第二个标准不适用于临床诊断为肌张力障碍性脑瘫的参与者。从受试者血液中提取基因组DNA，并对整个外显子进行测序。为了在已知的疾病相关基因中找到致病性变体，根据美国医学遗传学和基因组学学院的指导方针筛选所有变异并对未报告的变异体进行分类。所有变异都经过专家审查，以验证其临床意义。
结果：对2015年6月1日至2019年7月31日期间招募的764名肌张力障碍患者和346名健康父母的外显子进行了序列分析。在728个家系中的135个（19%）中发现了致病或可能致病生的变异体，包括78个不同的单基因疾病。作者团队观察到患有肌张力障碍（单独或合并）并伴有非运动障碍相关神经症状的患者中（222人中有100人[45%]；除了有围产期脑损伤的病例外）比合并肌张力障碍（98例中19例[19%）或单纯性肌张力障碍（388例中16例[4%]）诊断变异的个体比例更大。在所有类型的肌张力障碍中，160个检测到的变异中有104个（65%）影响神经发育障碍相关的基因。作者在11个以前与肌张力障碍无关的基因中发现了诊断变异，并提出了一个预测性临床评分，这可以指导在常规诊断中实施外显子测序。在15个家系中，我们确定了12个候选基因。其中包括IMPDH2，编码一种关键的嘌呤生物合成酶，有确凿的证据表明它与肌张力障碍的神经发育障碍有关。本文从四个独立的队列中发现了IMPDH2中的6个变体，这些变体被预测为有害的从头变异体，并有望会导致嘌呤代谢的解除。
综上所述，本文强调肌张力障碍和神经发育障碍之间的诊断重叠，提出了一个将整个外显子组测序整合到常规诊断中的框架并展示了肌张力障碍性脑瘫患者疾病的遗传负担。
原始出处：
Zech, Michael et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. The Lancet Neurology, Volume 19, Issue 11, 908 - 918
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