Nature Chemical Biology ：疯狂的想法：武装CAR-T细胞，使其成为生产抗癌药物的“微型药房”
2022-01-09 生物探索 生物探索
集采笼罩下“120万一针的抗癌神药”、“两个月癌细胞清零”显得更像神话传说，CAR-T细胞在国自然界扛把子推到公众面前。
集采笼罩下“120万一针的抗癌神药”、“两个月癌细胞清零”显得更像神话传说，不过也将CAR-T细胞这一早在国自然界火热的治癌扛把子推到公众面前。
人体内的细胞毒性T细胞本身具有非特异性杀伤肿瘤细胞的作用，CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）表面被人为嵌合了特异性癌细胞抗原识别受体，能够靶向识别肿瘤细胞，产生细胞毒作用。
CAR-T细胞曾被设计被用来治疗部分B细胞白血病，但对于实体瘤爱莫能助，并且人工嵌合的受体在识别癌细胞时免不了伤及无辜正常细胞，过犹不及成为CAR-T细胞进一步应用需要突破的屏障。
2021年12月30日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队就CAR-T细胞问题在Nature 子刊Nature Chemical Biology 上发表了一篇题为“Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugsin situ”的论着，大胆设想：改造CAR-T细胞，使其成为抗癌药物的“微型药房”。
研究成果（图源：Nature Chemical Biology）
研究通讯作者David A. Scheinberg说道：“我们将改造细胞称之为SEAKER细胞，SEAKER代表合成酶武装杀伤细胞（Synthetic Enzyme-Armed KillERcells），不仅增强了CAR-T细胞的靶向能力，同时结合局部有效小分子抗癌药物最大限度减免了误伤，实现双重效果。”
SEAKER细胞结合了一种叫做AMS的关键抗癌分子，将AMS在肿瘤部位特异性激活，从而有效地杀死肿瘤细胞，对周围正常组织细胞没有影响。该研究目前还处于动物试验探索阶段，并未开展临床试验。
『独特的给药方式』
这一研究具有更为超前的利好，即使用具有特异性肿瘤细胞抗原识别受体的CAR-T细胞，将抗癌药物不具活性的前体药物携带至肿瘤病灶，在癌灶特定的微环境中活化前体药物，发挥抗癌作用。
其实，这并不是首次将CAR-T细胞作为载体呈递药物，既往研究表明，CAR-T细胞是可以制造抗体和细胞因子这些蛋白质的，但如何让CAR-T细胞携带小分子抗癌药物仍是一个棘手的问题。
作为本研究的共同通讯作者Derek S. Tan博士表示：“人体细胞在正常情况下不能制造小分子化合药物，但能生成各种酶，CAR-T细胞携带小分子化合药物感应相应的癌细胞抗原后就会产生切割酶，释放前体药物的活性部分。”
CAR-T细胞产生的切割酶，在肿瘤部位释放前药的活性部分（图源：Nature Chemical Biology）
本研究的亮点就在于此，将抗癌药物与另一种“掩盖”其功能的化学物质联系起来，结合后的药物无抗癌能力，到达肿瘤病灶后对T细胞进行基因改造，经过一系列表达产生一种切割酶，去除药物中的掩盖分子，使其发挥抗癌功能。
通过对体外培养的癌细胞和小鼠模癌症型试验表明，SEAKER细胞配合小分子抗癌药物在对癌细胞的杀伤作用方面比普通CAR-T细胞更强。并因此构建了“SEAKER平台”，展示了SEAKER细胞与几种不同的前药和几种不同的裂解酶协同工作。
用于SEAKER细胞的模块化前药设计（图源：Nature Chemical Biology）
此外，Tan博士表示，这是一项“高风险，高回报”的研究，是他经历过最疯狂的研究之一，现在系统成功运作了起来，还是非常令人兴奋的。
『广泛的应用前景』
目前SEAKER细胞技术平台已被授权给CoImmune公司，以开发用于人体试验的创新型CAR-T细胞技术。
CoImmune公司首席执行官CharlesNicolette博士说道：“我们有机会更好地了解CAR-T细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，针对实体肿瘤细胞，进一步优化缩瘤、降期功效、减少毒性作用，这一全新的方法，可能为实体肿瘤患者提供一种新的治疗选择。”
CoImmune目前的研究重点仍在癌症方面，Scheinberg博士推测，大约需要两到三年的时间就可以推向临床。随着SEAKER技术的成熟，或可进一步用于自身免疫疾病和感染性疾病的治疗。
总之，该研究建立了一个新的靶向“微药”细胞治疗平台，将CAR-T细胞免疫治疗与小分子前药的局部激活相结合，在体外和体内表现出强劲的抗肿瘤活性，我们期待SEAKER细胞早日进入临床试验阶段，在癌症治疗领域发挥应有的作用。
原始出处：
Gardner TJ， Lee JP， Bourne CM， et al. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nat Chem Biol. 2021 Dec 30. doi： 10.1038/s41589-021-00932-1. Epub ahead of print. PMID： 34969970.
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