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《柳叶刀》子刊：少壮少吃一两年，心血管疾病、2型糖尿病少风险！只需少吃10%！

2022-03-14 LILYMED MedSci原创

胰岛素抵抗2型糖尿病心血管疾病热量限制
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卡路里限制改善了无肥胖的健康成年人中与脂质相关的新出现的心脏代谢危险因素：BMI和性别对CALERIE™的不同影响，多中心，2期，随机对照试验

卡路里限制(CR)可改善动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的危险因素，包括血脂异常、血压升高和糖尿病，以及心脏代谢风险，包括代谢综合征、致动脉粥样硬化性血脂异常(甘油三酯和空腹血糖升高，低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇)、高血压和腰围增大)。这些危险因素反映了导致糖尿病前期和2型糖尿病（T2D）代谢紊乱的过度内脏和皮下肥胖。无论是在动物模型中还是在人类中，CR可能通过施加负能量平衡来改善风险因素。
所有常规心脏代谢危险因素的心血管发病率和死亡风险持续增加，即使其值远低于常规临床疾病阈值。总之，这些ASCVD和T2D的新型基于核磁共振（NMR）标志物提高了对代谢变化的认识和知识，导致ASCVD相关事件的风险增加。此外，似乎有不断演变的证据表明，在正常范围内，性别和身体成分对生活方式干预的反应不同。减少能量摄入的长期影响综合评估（CALERIE™）研究是一项为期两年的多中心随机对照试验，旨在评估CR在静息代谢率和核心体温方面促进抗衰老适应的潜力。CALERIE提供了一个独特的机会来解决代谢正常个体两年来适度卡路里限制的两个新问题：是否对心脏代谢风险的新指标有影响，以及这些影响是否通过性别或开始BMI层改变。

减少能量摄入的长期影响综合评估（CALERIE™）是一项为期24个月的多中心随机对照试验（2007年5月至2012年11月），在健康的，没有肥胖的成年人中，以评估卡路里限制（CR）促进抗衰老适应的潜力，包括与疾病风险相关的适应性。218名受试者（年龄37.9岁±7.2岁，体重指数（BMI）25.1±1.7 kg/m2，平均值±SD）随机分配2：1至24个月的CR（规定为基线卡路里摄入量减少25%）与随意（AL）。使用基线，12个月和24个月的空腹血浆，使用核磁共振波谱评估脂蛋白，代谢物和炎症标志物。
 
两个研究组的基线特征如表2所示。在第一年，CR组的热量和体重明显减少;在第2年，CR组的卡路里摄入量和体重从基线减少，但在第二年期间保持稳定。具体而言，CR组平均达到11.9%的CR，并显示出体重（12个月时8.4千克，24个月时7.5千克），脂肪量（12个月时为6.1千克，24个月时为5.3千克）和无脂肪量（12个月时为2.20千克，24个月时为2.17千克）均有所下降。

1.心血管和 T2D 风险测量

NMR测量结果总结在表3，表4，表5中。与AL相比，在12个月和24个月时，CR组T2D和心血管疾病的新兴分子生物标志物——包括ApoB，GlycA（图3A），复合炎症标志物以及LP-IR和DRI（图3B，C）减少，这些指标反映了胰岛素抵抗和T2D风险（分别得分为0-100和1-100）。（表3;CR与AL（PCRvsAL）相比，所有P<0.001）。

2.胆固醇代谢和脂蛋白

CR改善了胆固醇代谢，这是心血管疾病的关键介质。对于传统临床检查中发现的脂质，与AL相比，CR降低了NMR测量的总胆固醇，LDL胆固醇和甘油三酯（表4;12和24个月的PCRvsAL<0.005）。对于高密度脂蛋白胆固醇，与AL相比，CR的浓度增加，但仅在24个月时增加（表4;24个月的PCRvsAL = 0.01）。
CR对脂蛋白代谢的益处超出了传统胆固醇检测成分的观察范围（表 4）。在12个月时，CR组而非AL组的以下脂质代谢分子生物标志物减少:总TRL(图3D)、大TRL和中TRL颗粒，以及TRL大小;低密度脂蛋白粒子;和总高密度脂蛋白颗粒、中、小高密度脂蛋白颗粒增加，高密度脂蛋白颗粒和高密度脂蛋白尺寸增加（图3E;所有12个月的PCRvAL<0.05）。在24个月时，CR介导的反应仍然优于AL，表现在总，大和中等TRL颗粒;总LDL颗粒数;以及大的HDL颗粒和HDL尺寸（所有24个月的PCRvsAL<0.05）。此外，在24个月时，CR介导的小LDL颗粒的减少优于AL（24个月PCRvsAL = 0.027）。
分析了7个HDL亚种（H1-H7），以了解CR对HDL亚群变化的影响。在12个月时，CR组（而不是AL组）在较大的HDL亚型H6中增加，在较小的亚型H4和H2中减少（所有12个月的PCRvsAL<0.02）。在24个月时，CR反应优于AL，因为H6和H7的增加（24个月的PCRvsAL<0.009）。随着较大的HDL亚群更有效地运输胆固醇，这些变化证明了CR对健康的益处。

 3.全身代谢

为厘清CR如何降低ASCVD和T2D风险，对全身代谢的分子生物标志物，NMR评估的小代谢物中的CR与AL反应进行了评估（表5）。在12个月和24个月时，CR组（而不是AL组）的缬氨酸，亮氨酸，总支链氨基酸（图3F）和丙氨酸（所有12个月和24个月的PCRvsAL<0.03）均减少。如前所述，CR组在12和24个月时血糖下降，但这种变化仅在12个月时与AL不同(12个月的PCRvsAL = 0.01)。与CR组的能量不足状态一致，总酮体，β-羟基丁酸盐和乙酰乙酸在12个月和24个月时增加;然而，只有β-羟基丁酸酯(24个月PCRvsAL= 0.038)和丙酮(12个月PCRvsAL=0.043)的酮体组间差异显著。

 4.BMI和性别的异质性

通过预先指定的BMI和性别分层观察到显着的差异效应。
体重指数的影响
对于多个NMR确定的心脏代谢风险分子标志物，干预反应受到BMI的影响。与AL相比，BMI为25.0 ~ 27.9 kg/m2的参与者在降低LP-IR、大TRL颗粒和TRL大小、H5增加方面有更大的效果;然而，对于BMI为22.0 ~ 24.9 kg/m2的患者，这些指标对CR和AL的反应相似(图4A-D;BMI与治疗的交互作用P <0.05;仅BMI较高的患者，12和24个月PCRvsAL <0.0001)。此外，BMI为25.0 - 27.9 kg/m2的CR参与者在12个月和24个月时总甘油三酯和TRL胆固醇有所下降，而BMI为22.0 - 24.9 kg/m2的参与者在24个月后才有所下降(图4E-F;治疗体重指数与时间交互作用P<0.05;仅BMI较高的患者，12和24个月PCRvsAL <0.0001)。对于几个核磁共振标志物，显著的BMI主效应反映了CR和AL的差异是相似的，但对于那些BMI较低的人，总体降低更大;这些标志物包括总LDL和小LDL颗粒、空腹血糖和GlycA(图4G-J;BMI主效应P<0.05)。
 
 
性别影响
对于几种由 NMR 确定的心脏代谢风险分子标志物，治疗效果因性别而异（性别按治疗相互作用效应 P <0.05）：与 AL 组的男性相比，分配到 CR 的男性对 LP-IR、大 TRL 颗粒、TRL 大小、TRL 甘油三酯、TRL 胆固醇、总甘油三酯、HDL 大小和中等 LDL 颗粒有更好的反应（图 5A-G;对于所有性别的治疗相互作用 P < 0.05;12 个月和 24 个月的 PCRvsAL < 0.05）;然而，对于女性来说，治疗组的差异不那么显着。一个例外是对中等LDL颗粒的观察：对于12个月和24个月的女性，CR中的中等LDL颗粒减少;对于男性，中等LDL颗粒反应没有组差异（图5H;治疗相互作用的性别P<0.05;仅对于女性，12个月和24个月的PCRvsAL<0.05）。对于几项措施，CR反应在两性中相似地优于AL，但无论组别如何，一种性别的反应程度都更大：男性小LDL颗粒和Glyca的减少更大（图6A-B），而女性对HDL亚群H2，亮氨酸和葡萄糖的反应更大（图6C-E;性别主要效应P<0.05）。
对于几种分子生物标志物，随着时间的推移，按性别和组别有独特的反应。在持续24个月的CR反应中，性别和组间的差异最为显著。虽然两性在12个月时总LDL颗粒，LDL胆固醇和Apo B的CR诱导减少（图7A-C），但仅CR女性的组差异持续24个月（性别、治疗、时间效应P<0.05）。对于某些措施，CR仅在一个时间点出现在一种性别中:CR男性在12个月时总HDL颗粒和小HDL颗粒减少（图7D-E）;CR妇女在24个月时小TRL颗粒减少（图7F）;男性CR患者12个月和女性CR患者24个月时，总胆固醇、TRL胆固醇、总BCAAs和缬氨酸水平均有所下降（图 7G-J;对所有人来说，性别，治疗，时间影响 P <0.05）。

总之，在年轻(21-50岁)、没有明显危险因素或疾病、正常至轻度超重的成年人中，在12和24个月的12% CR后，胰岛素抵抗、T2D和ASCVD风险的NMR测量得到了改善。这些好处是通过改变多种心脏代谢风险因素累积的，包括:与动脉粥样硬化性血脂异常相关的脂蛋白;BCAAs与心脏、肌肉和肝脏代谢障碍相关;和系统性炎症。尽管对于男性和BMI较高的人群，CR的反应可能更为强劲，但即使在年轻(21-50岁)、没有肥胖的健康成年人中，CR也能在致动脉粥样硬化、代谢和炎症指标中产生显著的心血管益处。

原文来源：

Huffman KM, et al; CALERIE™ Investigators. Calorie restriction improves lipid-related emerging cardiometabolic risk factors in healthy adults without obesity: Distinct influences of BMI and sex from CALERIE™ a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jan 3;43:101261. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101261. PMID: 35028547; PMCID: PMC8741476.

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