Juno CD28 CAR-T造成死亡 4-1BB CAR-T或成行业共识

Juno 公司11月23日宣布暂停其 CAR-T 疗法 JCAR015 的II期临床试验，因为临床试验中再次出现2例脑水肿患者，其中1例已经死亡，另外1例患者生存希望也非常渺茫。作为以 CD28 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品（以下简称 CD28zCAR），JCAR015的主要适应症为成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。Juno 同时强调公司其他针对 CD19 靶标的以 4-1BB 为共刺激结构域的 CAR-T 细胞产品（以下简称 4-1BBzCAR）的试验和计划不受影响。

Juno 表示已经向美国 FDA 和数据安全监测委员会通告了这一决定，并将在对案例和相关试验数据评估后，决定其有关JCAR015研究的选择。

都是CD28惹的祸？

今年7月7日，Juno 的 JCAR015 就曾因连续出现2例脑水肿死亡病例被 FDA 叫停。当时 Juno 将原因归咎于化疗药物氟达拉滨，向 FDA 提出只使用环磷酰胺进行预处理并继续进行 JCAR015 研究。7月12日，FDA 宣布 Juno 在排除预处理化疗药物氟达拉滨的使用后可以继续进行 JCAR015 的II期临床试验。

那么此次 JCAR015 再次接连出现脑水肿死亡病例，原因究竟是什么？斯丹赛认为：JCAR015 一再出事的主要问题应该在于其 CD28 共刺激结构域，氟达拉滨只是起到了增强的辅助作用。对此，斯丹赛在早前7月份的技术分析文章《深度解读：JUNO CAR-T临床实验被叫停的技术分析》曾有所论述。

由于历史原因，各家 CAR-T 公司在最开始上 CAR-T 疗法的临床试验时选择了不同的技术，其中主要包括 CD28 和 4-1BB 两种共刺激结构域。研究表明，CD28 作为共刺激结构域，其特点是刺激 CAR-T 细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高；4-1BB 作为共刺激结构域，刺激的 CAR-T 细胞在患者体内扩增相对 CD28 激活的 CAR-T 细胞较温和，但存续时间更长，复发率更低。目前业内采用 CD28 做共刺激结构域的 CART 技术公司主要有 Juno 和 Kite，而使用 4-1BB 做共刺激结构域的公司主要有诺华和斯丹赛（ICT）。

CAR的共刺激域(Costimulatory Domain)：图例中包括CD28和4-1BB两种情况(图片来自Juno公司官网)

此次再出意外的 Juno JCAR015 仍然是以 CD28 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品，所用病毒载体为逆转录病毒，用于治疗成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。此次被叫停的是急性B淋巴细胞白血病的II期临床试验。事实表明，即便是排除氟达拉滨的协同作用，如果在遭遇可能的中枢神经系统白血病（CNSL，俗称脑白）病人时，CD28zCAR 由于其本身相对强烈的迅速扩增能力，以及其他未知原因，仍然有可能导致中枢神经系统中的大量白细胞被迅速裂解，形成脑部水肿，一旦强度超出了医生的处理能力，就会容易发生病人死亡的严重意外。

那么同样采用 CD28 作为共刺激结构域的 CAR-T 公司 Kite 为什么罕有负面事件？业内专家认为这可能是 Kite 公司为了与 Juno 和诺华展开差异化竞争，而将其主要产品重心放在淋巴瘤，而淋巴瘤治疗中 CAR-T 疗法对病人产生的细胞因子风暴（CRS）相对较为温和可控。

Juno 放弃 CD28 CAR-T？

此次意外事件对 Juno 曾一度寄予厚望的 JCAR015 明星产品再次造成沉重打击。Juno 原计划在二期临床结束后向美国 FDA 提交 JCAR015 的上市申请，于2017年初获批进入临床，与诺华的 CTL9 产品或 Kite 的 KTE-C19-101 基本同步。不过业内专家认为，就目前的情况来看，除非 Juno 这次能够找到一个清楚的、并且是 FDA 可以接受的原因，否则 JCAR015 被重启的概率就相对较低了。而 Juno 所有的临床应用都有可能被推后到2018年，从而失去竞争第一个上市 CAR-T 疗法的资格。

实际上在 Juno 紧急举行的分析师电话会议上，Juno 的高管也的确表示考虑放弃 JCAR015 项目，将重心转移至其他疗法上。Juno CEO  Hans Bishop 说：“JCAR017 的神经毒性更小，还未发现治疗相关的死亡报告，对于 JCAR017 的初步安全性和疗效数据我们很受鼓舞。”而 JCAR017 和 JCAR014 都是 Juno 以 4-1BB 为共刺激结构域的 CD19 靶标 CAR-T 产品。

4-1BB CAR-T 技术优势凸显，或成行业共识

Juno JCAR015 的一再出事与坚持使用 4-1BB 做共刺激结构域的另两家业内领先公司诺华和斯丹赛（ICT）形成鲜明对比。

诺华至今针对不同的适应症包括 B-ALL, CLL 以及不同类型的淋巴瘤等完成了约200例临床试验，斯丹赛也针对 B-ALL 完成约30例临床试验，均未发生过神经毒性导致的死亡事件。从临床试验的效果上看，诺华的完全缓解率达到了93%，斯丹赛的完全缓解率达到了88%。这些临床试验的证据表明 4-1BBzCAR 不仅有效性高于 CD28zCAR，安全性也优于 CD28zCAR。而此次 JCAR015 意外事件或许将进一步推动包括 Juno 在内的业内更多公司加速淘汰 CD28zCAR，全面转向 4-1BBzCAR。

四家公司的CAR-T产品对照

对于之前受到争议的氟达拉滨的使用，多个采用 4-1BBzCAR 公司的研究都表明氟达拉滨能促进 CART 细胞的功能，提高完全缓解率，并且通过合理应对很大程度上可以控制严重副作用的产生。2015年9月，斯丹赛与浙江大学医学院附属第一医院（浙医一院）合作开展的 CAR-T 临床试验中曾遇到一例脑水肿病例（事后确认为脑白患者），经过浙医一院黄河教授团队的及时用药，有效控制，将风险降到了最低，最终避免了严重后果的发生，病人病情得到完全缓解，并且存活至今。黄河教授团队为此还在国际核心期刊《血液学与肿瘤学杂志》“Journal of Hematology and Oncology”发表了相关论文。这也是目前领域里唯一详细记录了 CAR-T 疗法造成脑水肿病人的细胞因子风暴发生的过程，并提供解决方案、病人最终康复的论文，为全球同行提供了一个检测、记录、评估和处置中枢神经系统细胞因子风暴的参考依据。

浙医一院黄河教授团队发表的相关论文

小结

此次意外事件再次提醒相关企业在临床研究中要更加重视病人安全和意外事件的发生，比如在入组时尽可能排除脑白患者。不过虽然此次 Juno 的 CD28zCAR 产品 JCAR015 再次遭遇重挫，但这对诺华、斯丹赛以及 Juno 基于 4-1BBzCAR 的临床研究应该影响不大，甚至有可能加速促进行业优势资源的集中，CAR-T 细胞治疗技术仍将是当下最具希望的肿瘤精准疗法。