危重患者氧气目标试验：它们是否改变了我们的知识和实践？

在过去的几十年里，对PaO2和死亡率之间U型关系的描述强调了高PaO2（高氧血症）对危重病人的潜在危险。随后的随机对照试验（RCTs）产生了相互矛盾的结果。早期的试验倾向于保守的氧疗；两项中等规模的RCT均报告，与自由氧疗组或与暴露在100% FiO2下24小时的脓毒症患者相比（HYPERS2S），死亡率绝对值下降8%。一项对急性病患者进行的25项RCT的荟萃分析发现，自由氧疗的住院死亡率的相对风险增加了1.21（95% CI 1.03- 1.43）。然而，后来的两项更大规模的RCT（ICU-ROX和HOT-ICU）未能显示任何死亡率差异，而另外两项中等规模的RCT（O2-ICU和LOCO2）甚至显示自由氧疗组的临床结果更好。这些试验的重要局限性包括异质性人群和使用不同的动脉氧合目标，这些目标通常是比较轻度低氧合和正常氧合目标。目前可以得出的唯一结论是，极端的氧饱和度是不利的。范围广且不太极端的数值似乎是安全的，这样临床影响可能轻微。

还有其他几个重要的问题。是否存在受益于更高或更低动脉氧合目标的特定亚人群？既然PaO2和死亡率之间U型关系的最低点是在130mmHg左右的轻度高氧范围，那么是否有必要将PaO2与死亡率联系起来？最佳目标是否高于目前正在研究的目标？高氧血症的上限是多少才算安全？

近期试验

表1概述了三项评估不同危重患者PaO2目标的大型RCT。BOX试验招募了789名在丹麦两家医院住院的院外心脏骤停（OHCA）后昏迷的成年患者。入院后，机械通气患者被随机分配到较高（97-105 mmHg）或较低（67-75 mmHg）PaO2目标组（中位持续时间为60小时）。主要终点（死亡或昏迷出院）和次要终点，包括不良事件在两个PaO2组之间没有差别。有关PaO2水平的有限数据显示，在前48小时内，两组之间的差异很小（约6-11 mmHg），因为保守组的PaO2水平中位数超过了75 mmHg。

EXACT试验评估了在澳大利亚两家急诊医疗机构对OHCA后恢复自主循环（ROSC）患者进行即时管理的两种不同SpO2目标，即90-94%与98-100%。该方案在ROSC后40分钟内启动，并在重症监护室（ICU）进行第一次血气分析后终止。随机分配到较高SpO2目标组患者的住院生存率（主要终点）较高（47.9% vs 38.3%；P = 0.05）。该组患者入ICU前的低氧血症发生率也较低（16.1% vs 31.3%，P < 0.001）。遗憾的是，由于2019年冠状病毒大流行（COVID-19），该研究在招募了计划样本量的三分之一后被提前终止。作者也承认，在院外环境中难以提供准确的FiO2并遵循方案。与BOX试验一样，两组患者在到达急诊室时（97% vs 99%）和方案结束时（98%对99%）的SpO2差异很小。

组群交叉PILOT试验评估了美国一家医院机械通气成人患者的三种不同SpO2目标[90%（88-92%）vs 94%（92-96%）vs 98%（96-100%）]。在转运或手术过程中，允许更宽松的目标。该方案应用于近一半的患者至少72小时。三组患者在主要结果（即28天的无通气天数）、次要结果或不良事件方面均无差异。不幸的是，组间SpO2的差异低于预期，组间差异在1-3%之间，而不是4%。这与较低SpO2组尤为相关，该组的SpO2中值为94%。令人惊讶的是，只有20%的纳入患者在第1天有PaO2的数据，在后续研究日甚至更少。

与任何其他药物一样，氧疗的益处和危害取决于总剂量，即吸入的混合气体中O2 的百分比和暴露持续时间，以及可能增加氧中毒敏感性的患者因素，如严重的脑损伤。除了研究期间在SpO2和/或PaO2方面各组之间的大量重叠外，值得注意的是，对纳入研究的大多数患者，暴露于不同O2水平的时间都很短，从几小时到48-72小时不等，导致各组之间的总O2暴露的差异很小。

总结

迄今为止，在几乎所有针对危重病人的试验中，宽松和保守的氧合目标都不是极端的，因此，对临床结果的影响不大。较高程度的高氧血症或低氧血症的影响仍不确定，对预先指定的患者亚群，如心脏骤停的存活患者，也有不同影响。

更多关于氧合目标的研究正在进行中，其中Mega-ROX是最大的研究，目标样本量为40,000名患者。本研究验证的假设是，与自由氧疗（SpO2下限至少91%，无指定上限，且患者在保持插管时至少使用0.3 FiO2）相比，需要非计划机械通气的患者保守氧疗（91-95% SpO2）可降低至少1.5%的院内全因死亡率。在整个试验中，在预先指定的患者亚组中进行三个嵌套RCT：疑似缺血缺氧性脑病（HIE）、脓毒症和除HIE以外的急性脑损伤。然而，我们在此表达了与先前研究相同的担忧，即实现组间的充分分离以证明任何明显的结果差异。此外，一个小的临床影响，即使在统计学上是显著的，是否足以改变常规临床实践是值得怀疑的，特别是考虑到试验方案之外的实践可能更不严谨。

我们希望进行的一项研究是纳入对应于与死亡率U型关系最低点的轻度高氧血症目标如120-130 mmHg。或者，也许更好的是，正如在脓毒症的多项阴性RCT后所认识到的那样，采用更有针对性的生物学的研究设计方法可能会取得更大的进展。可以通过识别例如脑损伤、内皮细胞激活或活性氧过多产生的生物标志物将患者分为自由和保守目标组，其中高氧目标或低氧目标可能被假定为有益或有害。然而，考虑到其他管理实践的异质性，这种方法确实需要事先进行研究，通过重复采血取样来确定合适的生物标志物，以划定入选患者的基线生物特征并评估氧合目标的影响。所谓的实用试验，即没有尝试去理解潜在的生物学，迄今为止一直令人失望。除非采取不同的试验策略，否则这种重复模式可能会继续下去。在新试验等待期间，我们建议将氧作为一种强效药，即对大多数处于正常-轻度高氧血症的危重患者，应谨慎地滴定，以使患者维持在U型曲线的最低点。