Mod Rheumatol：三价双特异性纳米抗体Ozoralizumab治疗类风湿关节炎长期疗效依然显著

随着达标治疗策略的施行和新型药物的应用，类风湿关节炎（RA）的管理得到较大改善。然而RA的治疗需求尚未得到满足，现有治疗下只有20%-25%的患者实现完全缓解。因此探寻新的治疗药物仍是学界的研究热点之一。肿瘤坏死因子α（TNFα）与RA的发病机制密切相关，基于此最新研发的ozoralizumab是三价双特异性纳米抗体。

Ozoralizumab是由赛诺菲/Ablynx开发的人源化、三价的双特异性纳米抗体。其含有两个靶向TNF-α的纳米抗体和一个靶向人HSA的纳米抗体，其中靶向HSA主要是为了增加抗体的半衰期。该药于全球范围内，2022年9月26日在日本获批，用于治疗对MTX单药治疗应答不佳的类风湿关节炎（RA）

Ozoralizumab是新型的三价双特异性纳米抗体，期刊Arthritis Rheumatol于2022年6月21日发表了其治疗RA的2/3期试验（TS152-3000-JA）的首个结果：在对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者中，ozoralizumab（剂量为30mg和80mg，每4周一次）治疗16周的ACR20应答率超过75%：30mg组为79.6%、80mg组为75.3%，均显著高于安慰剂。在16周和24周的ACR50和ACR70应答方面，两种剂量ozoralizumab同样均显著优于安慰剂。总体耐受性良好。严重不良事件的发生率很低：安慰剂组2例（2.7%）、ozoralizumab 30mg组4例（2.6%）、80mg组4例（2.6%）。

本项试验中，两种剂量ozoralizumab的疗效未见重大差异，因此30mg剂量被认为足以实现ozoralizumab与MTX联合治疗的最大临床疗效。在预防关节结构性损伤方面，与安慰剂组相比，ozoralizumab组均观察到显著应答，但未见显著差异。不过值得注意的是，ozoralizumab组与安慰剂组的结构性无进展患者比例存在显著差异，这表明在部分活动性RA患者中，ozoralizumab或可预防或减少关节结构损伤的进展。

其三期研究结果又OHZORA的52周结果，以及NATSUZORA试验结果也发表，进一步印证了ozoralizumab的优势。

一、OHZORA试验结果

本项多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的2/3期试验包括为期24周的双盲治疗期（A期）和28周的开放标签治疗期（B期，表1），共纳入381名日本患者，纳入标准为：①年龄20-75岁；②对甲氨蝶呤应答不佳，已使用甲氨蝶呤至少12周，并且在基线检查前至少6周MTX剂量无变化（6–16mg/周）；③活动性RA（TJC68≥6、SJC66≥6和高敏C反应蛋白≥0.6mg/dL或血沉≥28mm/h）。

表1 研究A期和B期设计

研究主要终点是第16周的ACR20应答率和第24周改良Sharp评分较基线的变化（ΔmTSS）。研究使用ΔmTSS评估患者的结构性进展状况：无进展（ΔmTSS≤0）、结构性缓解（ΔmTSS≤0.5）和ΔmTSS≤最小可检测变化（SDC，本试验为1.0）。

1.基于ACR应答率，ozoralizumab可有效治疗RA

经16周的治疗后，安慰剂组ACR20应答率为37.3%，但在20和24周转换为ozoralizumab治疗后，到52周，安慰剂30 mg组, 安慰剂80 mg组, 30 mg组, 80 mg组, 30/80 mg组的ACR20分别为81.8%, 91.3%, 92.3%, 87.0%, 66.7%。说明即使是安慰剂组，转换为ozoralizumab治疗后，ACR20也很快达到80-90%。

同时，也观察到ACR20在给药第一周即出现迅速改善。

同样，ACR50 和 ACR70在52周也显著改善。

DAS28-CRP 或 ACR 核心集 [TJC、SJC、医师整体评估 (Ph-GA)、Pt-GA、Pt-PA、HAQ-DI 和 hs-CRP 从基线到第 52 周的平均变化随时间的改善 ] 在任何 ozoralizumab 组中均有观察到。

P/30 mg、P/80 mg、30 mg、80 mg 和 30/80 mg 组中 DAS28-CRP <2.6 的患者比例分别为 63.6%、65.2%、69.9%、64.3% 和 44.4 %，分别在第 52 周（LOCF）。 在第 52 周 (LOCF) 达到 DAS28-CRP <2.6、SDAI ≤3.3、布尔缓解和 HAQ-DI ≤0.5 的患者比例为
如表2所示。

2、免疫原性

免疫原性整体很轻，在P/30 mg组、P/80 mg组、30 mg组、80mg组，30/80 mg组分别有4例（9.1%）、4例（17.4%）、10例（7.0%）、8例（5.2%）和2例（22.2%）患者为中和抗体 (NAb) 阳性。 无论剂量如何，抗 ozoralizumab 抗体的存在都表明研究药物的疗效或安全性没有一致的趋势。 NAb 阳性患者中没有因疾病进展而停药。 30 mg 组 NAb 阳性的一名病例有一次严重的 AE（胸膜感染细菌），而 NAb 阳性患者没有发生其他有问题的 AE。

3、安全性

在第16周时，安慰剂组不良事件发生率为62.7%，ozoralizumab 30mg组为76.3%，80mg组为72.1%。不良反应以轻中度居多，感染的发生率最高。严重不良事件的发生率很低：安慰剂组2例（2.7%）、ozoralizumab 30mg组4例（2.6%）、80mg组4例（2.6%）。注射部位反应发生率低，严重程度轻。

观察到52周时，同样大多数 AE 为轻度至中度，严重 AE 仅在 30 mg (5.6%) 和 80 mg (5.8%) 组中报告。 在 ozoralizumab 80 mg 组的一名患者中观察到导致死亡的 AE，该患者已发生播散性结核病。 在 30 mg、80 mg 和 30/80 mg 组中，分别有 12 名 (8.4%)、9 名 (5.8%) 和 1 名 (11.1%) 患者报告了除死亡外的严重 AE。

在 P/30 mg、30 mg 和 80 mg 组中，分别有 1 (4.3%)、10 (7.0%) 和 8 (5.2%) 名患者报告了导致研究药物停药的 AE。

P/80 mg、30 mg、80 mg 和 30/80 mg 组分别有 2 名 (8.7%)、7 名 (4.9%)、6 名 (3.9%) 和 2 名 (22.2%) 患者报告严重感染 , 尽管没有明显的剂量依赖性。

二、NATSUZORA试验

NATSUZORA是ozoralizumab无需甲氨蝶呤联合给药对活动性类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性：III 期、随机、开放标签试验，也是报告 52 周结果。

基于ACR应答率，ozoralizumab可有效治疗RA

经16周的治疗后，安慰剂组ACR20应答率为37.3%，但在20和24周转换为ozoralizumab治疗后，到52周，安慰剂30 mg组, 安慰剂80 mg组, 30 mg组, 80 mg组, 30/80 mg组的ACR20分别为81.8%, 91.3%, 92.3%, 87.0%, 66.7%。说明即使是安慰剂组，转换为ozoralizumab治疗后，ACR20也很快达到80-90%。

同时，也观察到ACR20在给药第一周即出现迅速改善。

上图分别是24周和52周的结果，表明在24周时，无论ACR20，ACR50，ACR70，都达到较好的控制。到52周时，疗效有进一步提高。其中ACR70在30mg和80mg组分别达到30.9%和37%。整体来看，80mg组略优于30mg组，但没有统计学显著性差异。

参考文献：

Takeuchi T, Kawanishi M, Nakanishi M,et al. Phase II/III results of the anti-TNF multivalent NANOBODY® compound 'ozoralizumab' in patient with rheumatoid arthritis (OHZORA trial)[J]. Arthritis Rheumatol. 2022 Jun 21. doi: 10.1002/art.42273. Epub ahead of print. PMID: 35729713.

Tanaka Y, Kawanishi M, Nakanishi M, Yamasaki H, Takeuchi T.Efficacy and safety of the anti-TNF multivalent NANOBODY® compound ozoralizumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: A 52-week result of a phase II/III study (OHZORA trial).Mod Rheumatol (IF: 3.02; Q3). 2022 Oct 5:roac119. doi: 10.1093/mr/roac119. Online ahead of print.PMID: 36197757