乳腺癌——全球领先大癌症2021新药进展及疗法

乳腺癌发病率居所有女性恶性肿瘤首位，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（简称IARC）发布的《2020 年全球最新癌症负担》数据，全球乳腺癌新增人数达226万，已超越肺癌成为“全球第一大癌症”。据《2020中国肿瘤登记年报》数据显示，我国2020年乳腺癌新发病例41.6万例，占全球乳腺癌新增人数的18.4%，乳腺癌防治工作仍面临巨大挑战。

《2020 年全球最新癌症负担》数据（图源：IARC官网）

目前，我国乳腺癌的主要治疗方式有手术治疗、化学药物治疗、放射线治疗、内分泌治疗、靶向治疗等，而新药的研发与上市对于提高乳腺癌患者生存期，改变乳腺癌治疗格局具有深远意义。

下面请让我们一起来盘点2021年度乳腺癌药品新进展：

阿贝西利（Abemaciclib）——对抗激素受体阳性乳腺癌的抗癌新星

激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者约占总人数的70%~80%，因HR+患者群体肿瘤生长最慢、复发转移率最低，内分泌治疗是其主流的治疗方式。在内分泌治疗联合分子靶向治疗开展背景下，CDK4/6抑制剂便是其中一个重头戏。因为在细胞周期发展中，细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6被鉴定为细胞生长和分裂的关键调节因子。当CDK4/6过度表达时，细胞将会出现失控增殖。CDK4/6是雌激素受体（ER）等多条信号通路的共同下游靶点，在激素受体（ER）阳性乳腺癌中，ER-cyclin-CDK4/6信号通路活跃增加，因此细胞便出现异常生长。如果抑制CDK4/6激酶的活性，就能通过信号通路的下游来抑制细胞增殖。当CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合应用于激素受体阳性乳腺癌治疗上，就相当于双重抑制信号通路，效果更佳。

阿贝西利（Abemaciclib）作为年初刚在国内上市流通的CDK4/6抑制剂，由礼来公司开发，通过MONARCH系列临床验证，为无数乳腺癌患者带来更优的生存质量，改变了乳腺癌的治疗格局。12月3日，礼来制药宣布，阿贝西利片被列入新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》乙类范围，这是国家医保目录首次纳入CDK4&6抑制剂，阿贝西利片也是唯一成功列入国家医保目录的CDK4&6抑制剂。阿贝西利成功纳入医保将进一步改变中国乳腺癌患者的生存结局，有望使更多的患者活得更久，活得更好。

阿贝西利（Abemaciclib）研究机制

DS-1062——三阴性乳腺癌患者或迎来新生

三阴性乳腺癌（以下简称TNBC）患者约占乳腺癌总人数的10%至15%，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC复发率更高，预后更差。

今年5月，在ESMO乳腺癌大会期间，阿斯利康与第一三共制药在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）乳腺癌在线会议上公布了TROP2靶向抗体偶联药物的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）TROPION-PanTumor01 I期试验TNBC队列的首批数据。Datopotamab deruxtecan是采用DXd ADC技术开发的新一代抗体偶联药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体，与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与常规化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

DS-1062动力学及对癌细胞的影响（图源：Molecular Cancer Therapeutics杂志）

据数据显示，在接受标准疗法后出现疾病进展的21例转移性TNBC患者中，Datopotamab deruxtecan达到了43%的总缓解率和95%的疾病控制率，远超预期。

DS-8201——有望成为HER2乳腺癌终极克星

所谓HER2，指的是人表皮生长因子受体2，是检测乳腺癌的重要标志物。在我国，大约每10名患者中就有2-3名HER2乳腺癌患者，相较于普通乳腺癌而言，具有恶性程度高、癌细胞扩散快、预后不佳等特点，此前被临床公认为不可治愈的癌症，素有“粉红杀手”之称。但此种令人沮丧的局面却因新型ADC类药物DS-8201的问世而被扭转，人类医学或终于掌握了战胜HER2乳腺癌的终极武器。

DS-8201分子组成结构

在一项关于评估乳腺癌新药DS-8201在晚期实体恶性肿瘤患者治疗中的安全性以及耐受性的I期实验中，乳腺癌新药DS-8201被证实具有良好的耐受性和治疗活性，并且呈现出对疾病的持久控制效果，具有划时代意义。在随后开展的DSTINY -Breast01实验中，进一步证实了该新药可以显著缓解肿瘤进展、明显延长患者无进展生存时间——最新中位无进展生存期达20.8个月、疾病控制率达97.3%、客观缓解率达61.4%；同样让人惊喜的是，DS-8201对于HER2低表达的患者也有着非常不错的疗效。这款乳腺癌新药的成功研发，意味着人类在抗击癌症的漫长征途上获得了一次意义重大的胜利，更是人类医学史上的一次重大飞跃。

遗憾的是，目前这款新药还未在中国上市。不过早在今年1月,阿斯利康与第一三共制药曾联合宣布，欧盟委员会有条件批准DS-8201作为单药疗法，用于治疗先前已接受了2种或2种以上的抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此次欧盟获批是继美国FDA、日本厚生劳动省获批之后的又一次殊荣，让我们一起期待DS-8201早日在国内上市！

乳腺癌诊疗技术的发展离不开基础科学、转化医学和临床试验的三方发力与相互支撑，回顾完药品新进展，让我们通过第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（简称SABCS），来近距离了解更多乳腺癌领域内的研究成果与诊疗进展。

2021美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会

国内大咖远程会聚：近距离了解药品临床进展

大会期间，多位国内大咖学者通过线上参会的方式，分享了国内乳腺癌用药的研究进展，助推乳腺癌治疗攻坚克难，以下为精选内容。

1、来自复旦大学附属肿瘤医院的吴炅教授团队分享了PHEDRA研究的最新进展，这是一项聚焦吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心的III期临床研究。在先前的III期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出具有临床意义和统计学意义的PFS和OS获益以及可接受的耐受性。

PHEDRA研究对比结果

本次汇报主题为Ⅲ期吡咯替尼新辅助临床研究的探索性分析，结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗方案，IRC 评估的总体病理完全缓解（tpCR）率取得了统计学和临床意义的显著改善，安全性可接受且可控。吡咯替尼出色的pCR率和安全性为其在新辅助治疗的应用奠定了充足的循证医学证据，为未来大小分子新辅助联合方案提供新思路。

2、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士携PHOEBE研究最新OS结果出席大会，此研究聚焦吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨用于晚期HER2阳性乳腺癌治疗，于今年年初荣登国际顶级学术期刊The Lancet Oncology杂志，目前已进展至Ⅲ期临床研究。

PHOEBE研究发布（图源：The Lancet Oncology杂志）

吡咯替尼是首个国产抗HER2小分子TKI药物，属于原研1.1类创新药物。PHOEBE研究结果显示，吡咯替尼组相较于拉帕替尼组显著延长患者的中位PFS(12.5个月vs 6.8个月)，疾病进展风险下降61%(HR0.39，p＜0.0001)。同时，吡咯替尼组的客观缓解率(ORR，67.2% vs 51.5%)、临床获益率(CBR，73.1% vs 59.1%)、中位持续缓解时间(DoR，11.1个月vs 7.0个月)均优于拉帕替尼组。两组1年OS率分别为91.3%和77.4%，HR为0.46，疾病死亡风险降低54%。徐院士通过OS最新数据的展示向国际学者展示了吡咯替尼的出色疗效与中国原研药物的出众实力。PHOEBE研究结果的公布，进一步夯实了吡咯替尼在曲妥珠单抗经治失败的晚期HER2阳性乳腺癌标准治疗的地位。

3、由解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授牵头的PHENIX研究也亮相大会，作为一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，PHENIX研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨与卡培他滨单药治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。2019年，PHENIX研究曾荣登ASCO大会报告，当时据数据显示，与卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨中位PFS有统计学意义的显著改善，此后业内便一直对PHENIX研究全文的发表充满期待。2021年7月，PHENIX研究以封面文章在英文期刊Translational Breast Cancer Research上发表，研究结果得出“对于先前接受曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗后的 HER2 阳性局部复发或转移性乳腺癌，与安慰剂加卡培他滨相比，吡咯替尼加卡培他滨的 PFS 统计学意义显着增加。吡咯替尼单一疗法也显示出有效的抗肿瘤活性。2021年12月，江教授团队在SABCS大会中公布了随访结果——显示患者中位OS达34.9个月，让人惊喜！

国际学者荟萃一堂：基础与临床齐发力

1、基础研究：luminal型乳腺癌的替代激素受体靶点在何方？

几十年来，雌激素受体（ER）一直是治疗ER阳性/luminal型乳腺癌的主要靶点。阻断ER转录活性和/或降解ER或停止雌激素合成的药物已被用于治疗大多数ER阳性乳腺癌患者。明尼苏达大学医学和药理学教授Carol Lange博士说，“这些治疗在起初非常有效，但转移性疾病的复发仍然是一个重大的临床难题。对于晚期乳腺癌，内分泌治疗通常与蛋白激酶抑制剂联合使用，例如针对HER2或CDK4/6的药物，但对大多数女性有限。”了解替代ER的其他类固醇激素受体在乳腺癌中的作用，以及它们何时与ER作用，或许能够发现延长ER阳性乳腺癌女性患者寿命的新方法。”

澳大利亚阿德莱德大学教授、Dame Roma Mitchell癌症研究实验室主任Wayne Tilley博士讨论了雄激素受体（AR）在ER阳性乳腺癌中的作用，包括AR表达的保护作用以及如何激活而不是抑制雄激素受体来改善治疗结果。

堪萨斯大学医学中心生物化学和分子生物学副教授Christy Hagan博士分享了孕酮和孕酮受体（PR）在乳腺癌生物学和治疗中的作用，在报告中他分享了表明孕酮和孕酮受体促进癌细胞生存，并使ER阳性乳腺肿瘤细胞免受免疫系统监视的研究数据。

德克萨斯大学西南医学中心内科教授、血液学和肿瘤学部门主任Suzanne Conzen博士回顾展示了对糖皮质激素受体（GR）介导的信号通路是如何影响三阴性和ER阳性乳腺癌进展的，以及如何调控GR活性以改变乳腺癌生物学特性。

2、临床研究：Less is More？

来自美国西达-赛奈医学中心综合癌症研究所的乳腺外科主任Armando E. Giuliano曾首次提出将前哨淋巴结活检引入乳腺癌治疗，这项研究参与改变了全球100多年来乳腺癌的治疗理念和方式。秉持着“少即是多”(Less is More)的原则，Armando E. Giuliano教授将关于前哨淋巴结的研究历史做了系统性回顾，展示其团队最新的研究进展，其科研方法和研究结果对于乳腺外科临床具有十分重要的借鉴意义，或可免去更多患者接受根治性乳房切除术所带来的心理创伤以及全面清扫淋巴结带来的身体痛苦。

整体而言，虽然现今乳腺癌诊疗仍面临很多挑战，乳腺癌的诊疗随着新药的研发、基础科学的不断发展和临床试验的持续推进，已取得了巨大进展。我们甚至在一些特定亚型，如三阴性乳腺癌的药品研发上也取得了一定的突破。让我们带着美好的期望去见证“黎明的曙光“，看到更多的患者从病痛中解脱出来，获得新生！

参考资料：

[1]http://www.cicams.ac.cn/Html/News/Columns/71/Index.html

[2]https://www.iarc.who.int/media-centre/

[3] Mol Cancer Ther December 1 2021 (20) (12)2329-2340; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0206

[4]Xu B, Yan M, Ma F, et al. PHOEBEInvestigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabinefor the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): amulticentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol.2021 Mar;22(3):351-360. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub 2021 Feb 11.PMID: 33581774.

[5]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for humanepidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer aftertrastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind,placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res 2020;1:13.

[6]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30702-6/fulltext

[7]http://www.mijian360.com/news/7850.html

[8]http://www.csco.org.cn/cn/index.aspx

[9] https://view.inews.qq.com/a/20211202A09BVF00

[10]https://xw.qq.com/cmsid/20211207A0A5FZ00