Cell：特别关注 滥用抗生素导致肠道菌群紊乱影响机体对疫苗的免疫反应
2019-09-06 BioArt BioArt
我们的肠道之中栖息着数以亿计的细菌，这个数目几乎是人体细胞的十倍。肠道菌群与宿主之间的关系是当今生物学研究的前沿热点之一，它可以影响宿主的代谢功能，肠道免疫功能，自身免疫病和过敏反应等引起的炎症，甚至通过“肠-脑轴”影响中枢神经系统。有报道指出，在自身免疫病和过敏的状况之下，诸多免疫治疗手段效果堪忧，包括疫苗研发领域的抗艾滋病毒疫苗和肿瘤免疫治疗领域的PD1抗体。
我们的肠道之中栖息着数以亿计的细菌，这个数目几乎是人体细胞的十倍。肠道菌群与宿主之间的关系是当今生物学研究的前沿热点之一，它可以影响宿主的代谢功能，肠道免疫功能，自身免疫病和过敏反应等引起的炎症，甚至通过“肠-脑轴”影响中枢神经系统。有报道指出，在自身免疫病和过敏的状况之下，诸多免疫治疗手段效果堪忧，包括疫苗研发领域的抗艾滋病毒疫苗和肿瘤免疫治疗领域的PD1抗体。
当然，这些结果通常都是来自于模式生物，比如小鼠中。肠道菌群对人体是否也如此重要仍旧不得而知。2019年9月5日，来自斯坦福大学的Bali Pulendran团队在Cell杂志上在线发表题为Antibiotics-Driven GutMicrobiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans的文章，招募了22位身体健康，年龄阶段在18到45岁之间的志愿者，分为两组，分别给予抗生素和安慰剂，再接种流感疫苗。作者发现，服用抗生素所引起的肠道菌群紊乱，导致机体发生炎症反应和流感疫苗不良应答。
具体来讲，作者先随机给其中11位志愿者口服广谱抗生素5天（计为-3，-2，-1，0，1天）。采用的抗生素包括针对革兰氏阴性和阳性菌的新霉素（neomycin），针对革兰氏阳性菌的万果霉素（vancomycin）和针对厌氧菌的甲硝锉（metronidazole）。接下来，在口服抗生素3天后（第0天），注射流感疫苗。最后，在接下来一年中跟踪取样（计为1天到365天，样品包括粪便和血液）。
首先，作者检测了抗生素对肠道菌群的影响。通过16S rRNA测序发现，口服抗生素组在第0天到第3天，肠道菌落数目达到最低值，比安慰剂组低3到4个数量级。之后，菌落数目又恢复正常水平。但值得注意的是，虽然菌落数目恢复，但菌群的丰富度和多样性却没有完全恢复。
接下来，作者研究了口服抗生素后，志愿者们对流感疫苗的响应是否发生变化。考虑到志愿者们之前可能接种过流感疫苗，体内残存大量抗体。于是，作者调整了方案，选取之前三年都没有接种疫苗，体内流感抗体含量极低的志愿者。结果发现，与安慰剂组相比，在180天和360天，抗生素组对N1H1 A型加州流感病毒的中和能力降低，并且，在7天，抗生素组的IgG1和IgA水平也远低于安慰剂组，而IgG1和IgA正是流感疫苗所诱导，且针对N1H1 A型流感病毒的抗体。
再下来，作者系统地研究了抗生素组-3天到7天血液细胞转录谱的变化。通过基因富集分析（GSEA），作者发现，接种流感疫苗后（1天到7天），两组志愿者的转录谱变化比较相似，都集中在对疫苗的响应上。而接种疫苗前（-3天到0天），两组区别就十分明显了。首先，在细胞水平，与对照组相比，树突状细胞活化基因发生富集。作者通过流式细胞术确认，树突状细胞比例在0天和1天显着增加，接下来恢复原状，这与肠道菌群的变化一致。其次，在分子水平，作者发现转录因子AP1和Nur发生活化，而这两组转录因子信号，与一系列炎性因子，包括IL-6，IL-8和CXCL2相关。
肠道菌群与食物消化代谢密切相关，比如消化分解长链的复杂碳水化合物，再比如合成人体必需的多种维生素。所以，接下来作者研究了服用抗生素是否可以改变人体的血液代谢组（Metabolome）。作者发现，与安慰剂组相比，抗生素组志愿者的血液代谢组的确发生了巨大变化，主要体现在胆酸代谢途径和色氨酸代谢途径上。作者用高效液相色谱的方法验证了这一结论，也就是，肠道菌群的主要作用是将肝脏所合成的一级胆酸（primary bile acid）修饰为二级胆酸（secondarybile acid），而作者发现，抗生素组的一级胆酸/二级胆酸比例明显高于安慰剂组，这也与肠道菌群的作用相吻合。
由上面的结果可以看出，肠道菌群紊乱改变了人体对流感疫苗的响应，改变了血液细胞转录谱，同时，也改变了血液代谢组，那么，这三者之间是否具有联系呢？作者发现，二级胆酸水平与AP1/Nur信号存在明显的负相关。石胆酸（Lithocholicacid，LCA）是人体主要的二级胆酸之一，也是胆酸受体TGR5最主要的激动剂。作者发现，抗生素组志愿者的石胆酸水平是安慰剂组的千分之一，与此同时，与AP1信号通路具有高度相关性。有报道指出，TGR5信号通路可以抑制NLRP3炎症小体的活化，而AP1信号与炎性因子的合成分泌密切相关，所以，作者推测，肠道菌群可以影响人体的炎症反应。与此同时，作者建立了胆酸途径与N1H1流感病毒对应的IgG1抗体响应之间的关系。作者发现，二者之间具有高度的负相关。
综上所述，服用抗生素所引起的肠道菌群紊乱导致了人体发生一系列反应，包括AP1/Nur炎症信号的活化，树突状细胞比例升高，血液代谢组变化，二级胆酸比例明显降低，最终导致了N1H1型流感病毒对应抗体响应不良。这也解释了疫苗无效的原因之一，也就是滥用抗生素。这份工作的亮点在于招募了22位健康志愿者进行实验，使得这些结果在科研和临床都具有无可取代的意义。
原始出处：
ThomasHagan,MarioCortese,NadineRouphae,et al.Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans.CELL.Volume 178, Issue 6, 5 September 2019, Pages 1313-1328.e13https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.010
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