Cell Death Differ：贝达喹啉Bedaquiline靶向ATP5F1C预防癌细胞转移
2021-05-28 xiaozeng MedSci原创
ATP是所有活细胞和组织的通用生物能“货币”。
ATP是所有活细胞和组织的通用生物能“货币”。在真核生物中，线粒体细胞器发挥着细胞的“动力”作用。线粒体通过TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）产生大量的ATP，而糖酵解作用则贡献了少量的ATP。
相反的，线粒体功能障碍会使ATP耗竭，导致细胞自噬、细胞凋亡（程序性细胞死亡）或坏死的发生。因此，ATP耗竭疗法或可作为靶向癌细胞的一种可行策略。
在该研究中，研究人员发现线粒体ATP合酶的高ATP产生是抗癌治疗（尤其是预防肿瘤发生发展）的新治疗靶标。研究人员通过分离具有侵袭性的高ATP水平癌细胞亚群，证实了其细胞增殖、干细胞特性、锚定独立性、细胞迁移、侵袭、多药耐药性以及高抗氧化能力的提高。
在临床上，这些发现对于解释治疗失败和癌细胞休眠具有重要意义。通过生物信息学分析患者样品，研究人员鉴定了线粒体相关转移基因ATP5F1C，其是线粒体ATP合酶的γ亚基。免疫组化实验证实ATP5F1C蛋白的表达水平与癌细胞转移之间的关系。
淋巴结中ATP5F1C蛋白的表达增加
重要的是，研究人员发现，高ATP水平的MDA-MB-231细胞的转移能力提高了近五倍。与这些观察结果一致的是，高ATP水平的细胞中线粒体复合体I–V的成分（包括ATP5F1C）以及与循环肿瘤细胞（CTC）和转移相关的标志物（如EpCAM和VCAM1）过表达。
进一步的研究显示，敲低ATP5F1C的表达可显著降低ATP的产生、细胞的锚定非依赖性生长以及细胞迁移能力。同样的，FDA批准的药物贝达喹啉（Bedaquiline）的治疗性给药能够下调ATP5F1C的表达，且能够防止癌细胞的自发转移。相反的，贝达喹啉对非致瘤性乳腺上皮细胞（MCF10A）或原发性肿瘤的生长并无影响。
高ATP水平细胞表现出多药耐药性
综上所述，该研究结果表明，线粒体ATP耗竭是预防癌症转移、避免治疗失败的一种新型的治疗策略。线粒体ATP5F1C是一种具有潜力的新型生物标记物和分子靶标，其可用于未来预防转移性疾病的相关药物的开发。
原始出处：
Fiorillo, M., Scatena, C., Naccarato, A.G. et al. Bedaquiline, an FDA-approved drug, inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo, by targeting the gamma subunit (ATP5F1C) of the ATP synthase. Cell Death Differ (13 May 2021).
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