盘点：2019年11月14日Blood研究精选

【1】艾曲波帕治疗继发于LPDs的ITP

https://doi.org/10.1182/blood.2019001617

继发于慢性淋巴增殖性疾病(LPD)的免疫性血小板减少症(ITP)对常规治疗反应较差。研究人员开展一多中心的2期前瞻性研究，为期24周，招募了18位继发于LPD的ITP患者（sITP），评估艾曲波帕用于这类患者的疗效和安全性。

受试患者的中位年龄为70岁，其中14位为慢性淋巴细胞白血病（CLL），2位为经典霍奇金淋巴瘤，2位为原发性巨球蛋白血症。所有患者接受过ITP治疗。4周时的缓解率达到78%，50%的患者获得完全缓解（CR）；24周时，缓解率和完全缓解率分别为59%和30%。艾曲波帕的中位暴露时间为16个月，4周和24周时的中位剂量均是50mg，无2级以上的副作用发生。

【2】B细胞IRF4表达不足通过增强肿瘤免疫逃逸加速CLL的进展

https://doi.org/10.1182/blood.2019000973

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种异质性疾病，高度依赖于CLL细胞与微环境的相互作用，尤其是与T细胞的相互作用。CLL患者或小鼠CLL模型来源的T细胞倾向于抗原经验丰富的T细胞亚群，表明其具有一定程度的抗肿瘤识别能力，但它们也耗尽了，无法产生有效的抗肿瘤免疫反应。

近期，研究人员发现了一种新的不依赖于T细胞耗竭的CLL肿瘤免疫逃避的机制，通过特异性敲除Tcl-1转基因小鼠B细胞的转录因子IRF4(干扰素调节因子4)，建立了一种与人类疾病高度相似的小鼠CLL模型。在IRF4缺陷的Tcl-1 tg小鼠中，CLL疾病进展加快与参与T细胞活化的基因（包括参与抗原处理、表达和共刺激的基因）严重下调有关。这大大减少了T细胞亚群的倾向性和耗竭。此外，研究人员在人类疾病中发现了一种强有力的类比，IRF4低表达的CLL患者预后较差，且独立于CLL患者群体，T细胞向抗原经验亚群倾向失败、共刺激能力减弱，参与T细胞活化的基因下调。

【3】Hippo激酶缺失通过慢性激活固有免疫促进del（20q）相关性恶性血液病的进展

https://doi.org/10.1182/blood.2019000170

染色体20q或del(20q)杂合缺失是恶性血液病中常见的细胞遗传学异常。但迄今为止，在del(20q)常见缺失区域中，对导致疾病发展的基因鉴定仍举步维艰。

通过评估患者的基因表达，Stoner等人发现STK4(编码Hippo激酶MST1)是一种20q基因，在骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)中，其表达低于单倍剂量不足。小鼠造血特异性基因失活提示Hippo激酶丢失可引起脾肿大、血小板减少、巨核细胞发育不良和慢性粒细胞增多症；与携带del（20q）的患者所观察到的表型非常相似。在JAK2-V617F模型中，Hippo激酶杂合失活导致致命性骨髓纤维化加速发展，再现了MPN疾病的不良进展，并揭示了这两个分子事件之间的一种新的遗传相作。血清蛋白质定量分析显示，小鼠骨髓纤维化转化与JAK2-V617F和Hippo激酶失活对先天免疫相关促炎细胞因子（包括IL-1β和IL-6）产生的协同作用有关。机制上，在人类髓系细胞中，MST1与IRAK1的相互作用和shRNA介导的敲除足以增加IRAK1依赖的NF-κB的先天免疫激活。与此一致的是，用一种小分子IRAK1/4抑制剂治疗可挽救JAK2-V617F MPN模型的IL-1β异常升高。

【4】降低V因子的水平可改善缺乏V因子和VIII因子患者的出血症状

https://doi.org/10.1182/blood.2018886069

FV和FVIII共缺乏症(F5F8D)是一种罕见的由LMAN1和MCFD2突变引起的常染色体隐性出血性疾病。

研究人员在6位F5F8D患者中发现了6种不同的纯合致病突变(LMAN1中5种，MCFD2中1种)。但矛盾的是，在F5F8D血浆中，用1 pM TF触发凝血酶生成试验显示凝血酶生成较正常血浆的增强。与健康对照组相比，F5F8D患者的自由组织因子途径抑制剂(fTFPI)显著降低。正常化F5F8D血浆中的TFPIα可大大延缓和减少凝血酶的生成。通过在F5F8D血浆中添加血浆FV来增加FV浓度，只会导致凝血酶生成逐渐减少，表明低水平的TFPIα和FV 可通过降低其抗凝效应来共同促进凝血酶生成增多。另一方面，在F5F8D血小板富集的血浆（PRP）中，凝血酶生成显著少于正常对照，但在予以正常化的FVIII或DDAVP输注后完全纠正，说明F5F8D患者的低凝状态与低FVIII水平有关。此外，F5F8D患者PRP中的血浆和血小板FV足以支持正常的凝血酶生成，低TFPIα对凝血酶生成可能没有影响。DDAVP输注诱导5位F5F8D患者获得完全缓解，1位获得部分缓解。

【5】耗竭TCRαβ+/CD19+细胞可有效预防移植物抗宿主病(GVHD)

https://doi.org/10.1182/blood.2019001757

耗竭TCRαβ+/CD19+移植细胞可有效预防移植物抗宿主病(GVHD)。在本研究中，研究人员比较了原发性免疫缺陷患者(PID)移植来源于匹配的无亲缘关系的供体(MUD)和不匹配的有亲缘关系的供体(MMRDs)的造血干细胞移植(HSCT) 联合TCRαβ+/CD19+耗竭的预后。

共招募了98位进行HSCT+TCRαβ+/CD19+耗竭的PIDs患儿，75位的供体为MUDs，23位的供体为MMRDs。所有患者均接受了氟达拉滨/曲奥舒凡为基础的调理方案，其中73例患者还接受了第二种烷基化药物。对于GVHD预防，除两位患者例外，其余均在HSCT前接受血清治疗(抗胸腺细胞球蛋白)，并在移植后进行了短期免疫抑制。MUD组和和MMRD组的中性粒细胞和血小板移植分别发生在第14天和第13天。继发性移植物衰竭的发生率分别为0.16和0.17。MUD组移植中性粒细胞和血小板所发生的2-4级急性GVHD的累计发生率为0.17，MMRD组为0.22例。CMV病毒血症在MUD组的发生率为0.5，在MMRD组为0.6次。

CMV病发病率高(17%)，最常见的是视网膜炎。两组的免疫恢复动力学相似。MUD组和MMRD组的总存活率分别为0.86和0.87。根据既往经验，MUD组和MMRD组相比，HSCT的预后并无显著差异。因此，鉴于供体骨髓细胞的直接可用性，在患者无HLA鉴定的兄弟姐妹时，MMRDs个体来源的HSCT联合TCRαβ+/CD19+移植细胞耗竭，可作为PID患者的第一选择。