Science：免疫抑制剂可增强流感疫苗的功效

疫苗研究者们的职责是增强免疫系统的功能，以抵抗疾病的攻击。因而我们就可以理解他们为什么会对本周在线发表于《自然免疫学》（Nature Immunology）上的一项研究结果感到困惑了；在该项研究中，科学家们给小鼠服用一种通常被用来抑制免疫系统的药物，他们发现这种药物能够增强流感疫苗的功效。【原文下载】

在田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的免疫学家Maureen McGargill的领导下，该研究团队在给小鼠接种流感疫苗之前，先让它们服用了雷帕霉素（rapamycin），这种药物有助于防止肾脏移植患者出现免疫排斥反应。结果发现，小鼠体内产生了各种类别的抗体，可抵抗多种流感病毒株，但这些病毒株却完全不同于流感疫苗生产时所用到的病毒株。这一发现指明了一条可获得期盼已久的“通用”型流感疫苗接种（可保护人类免于遭受多种病毒变异体的攻击）的新途径。它也可能提供给我们一种方法，诱导出对抗其它无数种疾病的、更有效的抗体应答反应。

当然，小鼠实验的结果通常都无法外推到人类，而且雷帕霉素是一种有一定有害作用机制的强效药物，也会引起严重的副作用。然而这一研究发现仍能让免疫学家们议论纷纷。伊利诺斯州芝加哥大学（University of Chicago）的免疫学家Patrick Wilson说：“这真的棒极了——完全违背了我们的直觉。”“这将会是我论文研读会的下一篇文章。”

当McGargill等人开始研究目前所用的病毒特异性流感疫苗（这类疫苗每年都会进行更新，从而适应不断变化的病毒）是如何转变成通用型疫苗时，他们就预测到雷帕霉素可能会发挥截然不同的功能。他们绞尽脑汁，提高“细胞毒性”T细胞（免疫系统的两大抗病毒“武器”之一）的水平。由于其细胞膜表面具有特殊的CD8受体，因此细胞毒性T细胞也被称为CD8细胞，这种细胞能够破坏被病毒感染了的细胞。抗体是免疫系统的另一大抗病毒“武器”，它能够直接靶向于病毒，但是仅能抵抗一种流感病毒株；而CD8 T细胞没有那么强的特异性，它能够靶向于多种流感病毒变异体。2009年，一个科学家团队发现。雷帕霉素能增强小鼠和猴子体内CD8 T细胞的应答能力，据此McGargill等人则认为，这一特性可能是通用流感疫苗的关键所在。

在这项最新研究中，研究者们给小鼠服用了雷帕霉素，并接种了一种可对抗H3N2流感病毒株（通常感染人类）的疫苗。他们随后使小鼠接触了几种不同的、能轻易杀死被感染动物的流感病毒，其中包括H5N1和H7N9鸟类病毒；这两种病毒已经能在人类中进行传播，引发了人们对其致命性大流行的担忧。与未接受免疫抑制药物处理的对照组小鼠相比，接受了雷帕霉素处理的小鼠产生了更高水平的、对抗流行性感冒的CD8 T细胞，它们的生存情况也更好。

但是其中的机制却并不是研究者们所预期的那样。“最令人惊讶的是，这种保护机制并不是由CD8 T细胞所介导的。”McGargill如此说道。她的合作者是同一研究所的免疫学家Peter Doherty；Doherty曾经因为阐明了CD8细胞是如何杀死被病毒感染的细胞，而获得了诺贝尔生理学或医学奖（Nobel Prize in physiology or medicine）。

相反，研究者们非常惊讶地发现，抗体应答反应的改变能够解释这种保护机制。他们进行了一系列复杂的试验，最终发现雷帕霉素能够抑制一种名为“哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin）”的分子。这种抑制作用反过来有效地中止了正常的抗体成熟过程；而抗体成熟过程是免疫系统与病毒之间的一种“对话”，能产生高度特异性的抗体。雷帕霉素所导致的最终结果是使B细胞产生高于正常水平的、特异性较差但作用范围更广的、能对抗多种病毒变异体的抗体。

美国亚特兰大市埃默里大学（Emory University）的免疫学家Rafi Ahmed是2009年发表在《自然》（Nature）杂志上的、启发McGargill研究的文章作者；他指出，这一发现是雷帕霉素给予我们的最新惊喜。雷帕霉素是在从拉帕努伊岛（Rapa Nui，复活节岛（Easter Island）的波利尼西亚名称）上的土壤样本中被发现的。它最初是作为一种抗真菌药而被研制开发出来的，随后人们发现它具有免疫抑制与抗肿瘤的特性。2009年的一项研究指出，雷帕霉素也能够延长小鼠的寿命。Ahmed说，他最初研究这种药物，是为了了解器官移植患者在长期使用这种药物后是否会出现免疫系统的损害。“我们真的很想知道雷帕霉素是否能够提高已建立的免疫记忆。”他说道。“我们获得了完全相反的结果。”

Ahmed指出，尽管雷帕霉素能对长期服用该药的器官移植患者产生毒性效应，但是在成年人身上开展的、短期低剂量的雷帕霉素治疗与疫苗接种相结合的临床试验却产生了有意义的结果。他说，事实上在4年前当他的研究发表在《自然》杂志上之后，美国国立卫生研究院（NIH）就已经认真考虑要赞助此类临床试验了，但是这一想法却被搁置了下来。“如果你只服用两三个星期的雷帕霉素，就不可能会发生什么问题。”他说道。“这当然会引发人们的思考。而随着这项新研究问世，将会（对这一想法）产生更多的推动力。”

原文出处

Cohen J.Infectious disease. Immune suppressant unexpectedly boosts flu vaccine.Science. 2013 Oct 25【原文下载】