Autophagy：浙江大学梁廷波/白雪莉发现靶向癌症相关的成纤维细胞自噬通过抑制适应性免疫抵抗使胰腺癌可以通过免疫化疗根除

累积的证据表明，癌相关成纤维细胞（CAF）的宏自噬/自噬在肿瘤发展中至关重要，并可能是胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗靶点。然而，在免疫监视和癌症免疫疗法中，CAF自噬的作用尚不清楚。

2023年1月4日，浙江大学梁廷波及白雪莉共同通讯在Autophagy  在线发表题为“Targeting cancer-associated fibroblast autophagy renders pancreatic cancer eradicable with immunochemotherapy by inhibiting adaptive immune resistance”的研究论文，该研究揭示了CAF自噬的抑制在免疫缺陷异种移植模型中抑制体内肿瘤发展。这种缺陷削弱了体外和体内抗肿瘤免疫和抗肿瘤效果，通过在免疫能力的小鼠模型中上调CD274/PDL1水平。

CAF自噬的阻碍减少了IL6（白细胞介素6）的产生，破坏了高增生性肿瘤微环境，并在胰腺癌细胞中降低了USP14在转录水平上的表达。该研究进一步确定USP14是负责通过去除K280残基处的K63链联的泛素化而降低CD274表达的翻译后因子。最后，通过准确靶向CAF，氯喹二磷酸盐负载的间充质干细胞（MSC）脂质体抑制了CAF自噬，提高了免疫化疗的疗效，以应对胰腺癌。

胰导管腺癌（PDAC）以其丰富的增生和免疫抑制的肿瘤微环境（TME）而臭名昭著，对化疗、靶向治疗甚至免疫疗法都表现出明显的耐药性。因此，迫切需要寻找新的治疗方法来重塑TME，以改善这种疾病的预后。

多个免疫检查点（ICB）疗法的临床试验已经启动，作为黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗手段，并取得了令人鼓舞的临床结果。然而，由于自适应免疫耐药（AIR）的存在，预计平均有25%的实体瘤患者对ICB疗法产生反应。基于CD274/PDL1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）（主要基于CD8⁺ T细胞），肿瘤可分为四类：CD274⁻ TIL⁻（I型）；CD274⁺ TIL⁺（II型）；CD274⁻ TIL⁺（III型）和CD274⁺ TIL⁻（IV型）。对于TIME类型I、III和IV的实体瘤患者观察到抗CD274、抗PDCD1/CD279疗法的差劲反应。由于胰腺癌存在大量增生和免疫抑制的TME，大多数胰腺癌属于I型和IV型。因此，ICB疗法迄今在PDAC中显示出有限的有效性。从理论上讲，一个有吸引力的策略是将TIME类型（I、III和IV）转变为II型，使它们对胰腺癌的抗CD274、抗PDCD1/CD279疗法产生敏感性。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

癌相关成纤维细胞（CAFs）在促进增生和免疫抑制的TME中起着至关重要的作用，因此是癌症的潜在治疗靶点。自噬是一种通过该机制将细胞材料传递到溶酶体进行降解的多步调节机制，支持养分回收和代谢适应。在免疫微环境之外，先前已经描述了CAFs自噬对增生的影响。然而，尚不清楚CAFs自噬在免疫监视和癌症免疫疗法中的作用。

该研究报告了在PDAC中，CAFs的自噬在免疫调节和免疫疗法中发挥比肿瘤细胞自身的自噬更重要的作用。具体而言，CAFs的遗传和化学自噬抑制将TME I型和IV型转变为II型，因此在免疫能力小鼠模型中增强了ICB和吉西他滨治疗的疗效可能是有意义的。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2300913