Oncotarget:巨细胞病毒感染

2018-02-28 中洪博元医学实验帮 中洪博元医学实验帮

近年来,癌症生物化学方面取得了长足的进展。例如,肿瘤的微环境,尤其是肿瘤细胞间的胞间信号,取决于肿瘤细胞分泌的许多因素,因此变得更加重要。此外,对影响多形性胶质母细胞瘤癌症特征的因子的认知已经取得巨大的进步,如神经降压素、生长分化因子-15(GDF-15)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)、巨细胞病毒(CMV)感染。因此,在多形性胶质母细胞瘤肿瘤免疫逃避中,这些因素对肿瘤细胞增殖和凋亡、肿瘤干细胞、肿瘤血

近年来,癌症生物化学方面取得了长足的进展。例如,肿瘤的微环境,尤其是肿瘤细胞间的胞间信号,取决于肿瘤细胞分泌的许多因素,因此变得更加重要。此外,对影响多形性胶质母细胞瘤癌症特征的因子的认知已经取得巨大的进步,如神经降压素、生长分化因子-15(GDF-15)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)、巨细胞病毒(CMV)感染。因此,在多形性胶质母细胞瘤肿瘤免疫逃避中,这些因素对肿瘤细胞增殖和凋亡、肿瘤干细胞、肿瘤血管生成、迁移和侵袭的影响。

胶质母细胞瘤

肿瘤细胞的数量不是均匀的,包含由遗传和表观遗传多样性的肿瘤细胞的mRNA和蛋白表达差异。在20世纪80年代首次报道肿瘤内异质性,由于越来越多的精确和灵敏的研究方法可以在单个细胞上进行蛋白质组、转录组和基因组分析,最近的研究详细地显示了GBM肿瘤细胞的分化。

在抗肿瘤药物方面,单个肿瘤中GBM细胞分化对治疗有非常不利的后果。据估计,1/4的肿瘤克隆抗TMZ和只有1/10的药物非常敏感。一些希望在于研究肿瘤微环境,特别是肿瘤小生境与癌细胞之间的相互作用以及肿瘤微环境中的细胞间信号转导。这些过程取决于许多分泌因子。
图 正常组织和肿瘤微环境中的分泌因子

导致癌标志物的分泌因子在非癌组织中低浓度存在。然而,肿瘤的发展会增加这些因素的浓度。这一过程是非特异性的,因此分泌因子的组合和水平在肿瘤之间甚至在单个肿瘤中有所不同。
图 分泌因子对肿瘤标志物的影响

肿瘤细胞分泌多种分泌因子进入肿瘤微环境。这些分泌因子的总和会影响癌症的特征,特别是通过自分泌刺激肿瘤细胞增殖、血管生成、迁移和侵袭以及肿瘤免疫逃逸。

肿瘤微环境与巨细胞病毒

巨细胞病毒在GBM中的出现可能是由肿瘤的免疫抑制微环境引起的,因为CMV感染完全由健康的免疫系统控制。特别重要的是NK细胞反应。其结果是,病毒以潜伏形式存在于体内,并在免疫减少时重新激活,例如移植后免疫抑制药物的作用。肿瘤的微环境,特别是GBM,也包括密集的免疫抑制过程,导致癌细胞的免疫逃避。这允许在GBM中密集复制巨细胞病毒。


巨细胞病毒影响肿瘤小生境中的细胞,特别是巨噬细胞和星形胶质细胞,影响肿瘤的免疫逃逸。巨细胞病毒也影响癌细胞。它刺激的迁移和侵袭的GSC,激发师和干扰细胞凋亡。巨细胞病毒在肿瘤细胞负责肿瘤免疫逃逸通过vIL-10的生产。

巨细胞病毒作为致癌因子对细胞凋亡和增殖的影响

一些研究者认为CMV发生在几乎所有的GBMs和CMV,与GBM肿瘤的发生与肿瘤分级呈正相关。事实上,几乎所有具有最高等级的GBM样本都含有这种病毒的抗原或DNA。提示巨细胞病毒在GBM的发生发展中起重要作用。通过体外实验表明,病毒进入细胞通过EGFR和PDGFR GBMα。这些受体对GBM细胞很重要,并且常常被放大和过度表达。

CMV具有特定取向的GSC,提高干细胞表型。巨细胞病毒在肿瘤细胞凋亡影响在许多方面,特别是通过病毒蛋白,如病毒和病毒抑制剂caspase-8的激活线粒体凋亡抑制剂,抗凋亡的Bcl-2的同源。此外,即刻早期86(抑制)病毒蛋白启动激活转录因子5(ATF5),一种抗凋亡蛋白,普遍存在于GBM。这也导致在抑制蛋白的乙酰化水平的变化,变化的GBM细胞中许多基因的表达。除了其对细胞凋亡的影响外,巨细胞病毒也影响细胞分裂。它增强端粒酶的表达,端粒酶是无限癌细胞分裂必不可少的一种酶。病毒蛋白也减少Rb和p53蛋白的表达,这对调节细胞分裂起重要作用。

此外,巨细胞病毒蛋白,改变细胞周期的细胞周期蛋白的表达,阻止正常细胞的分裂和有利于病毒DNA复制。然而,由于肿瘤的改变,这种机制被破坏,而某些GBM细胞系中的巨细胞病毒诱导细胞分裂。另一种机制,病毒蛋白促进GBM增长活化的受体-α和磷脂酰肌醇-4,5 -二磷酸激酶(PI3K)-蛋白kinase B(PKB)的途径,即至关重要的途径GBM增殖的刺激。
图 巨细胞病毒感染的细胞质效应

CMV病毒进入细胞通过受体-α或EGFR受体。病毒蛋白传递导致癌症特征变化的信号。特别是,US28病毒受体参与血管形成、迁移和侵袭。白细胞介素-10参与肿瘤免疫逃逸。

原始出处:
Korbecki J, Gutowska I, Kojder I, Je?ewski D, Goschorska M, ukomska A, Lubkowska A, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. New extracellular factors in glioblastoma multiforme development: neurotensin, growth differentiation factor-15, sphingosine-1-phosphate and cytomegalovirus infection. Oncotarget. 2018 Jan 9;9(6):7219-7270. DOI: 10.18632/oncotarget.23208 (IF=5.168)

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