Sci Transl Med:术后贴一片，复发转移靠边站！科学家发明“免疫凝胶”，或可大幅降低术后癌症复发转移风险
2018-04-08 姬亚茹 奇点网
对付恶性肿瘤，手术切除无疑是最主要的治疗方法，然而将肿瘤"一刀切"并非万全之策，无法清除的残留癌细胞”生根“后又会形成星火燎原之势。据悉，术后5年内有40%癌症患者复发，90%患者因此死亡。
对付恶性肿瘤，手术切除无疑是最主要的治疗方法，然而将肿瘤"一刀切"并非万全之策，无法清除的残留癌细胞”生根“后又会形成星火燎原之势。据悉，术后5年内有40%癌症患者复发，90%患者因此死亡。
免疫凝胶
癌症术后治疗面临的问题
此前有研究报道，术后伤口愈合对肿瘤复发和转移起到了推波助澜的作用，形成的免疫抑制微环境不仅帮助癌细胞转移、侵袭和增殖，还抑制了抗肿瘤免疫细胞活性，与此同时，免疫系统将大部分精力集中在愈合手术伤口，降低了对癌细胞的防范能力。
虽然临床上已有癌症免疫疗法来解决这一问题，但反应率有待提高，而且对于有乳腺癌来说，大多数治疗药物，甚至是免疫疗法效果甚微，那么有没有可能开发出一个适用人群范围更广的免疫疗法呢？
哈佛大学医学院的研究人员注意到，之前有研究显示，与全身给药相比，在肿瘤原发部位给药是一种安全有效的方法，既可以打破局部的免疫耐受，又能够产生全身抗肿瘤免疫，从而避免引发严重的不良反应。
据此，科学家们便萌生了一个想法：在肿瘤切除部位缓慢释放药物调节免疫抑制微环境，以达到预防肿瘤复发并消除转移的目的。
神奇的水凝胶
而使用透明质酸制作的水凝胶支架既可以达到缓慢释放药物的效果，又对人体无害（天然存在人体中），还能提高T细胞治疗的有效性。这种生物材料便成了科学家们的首选。
于是，研究人员制备了水凝胶支架并验证了它的稳定性和生物相容性，将水凝胶支架进行荧光标记后，放置在乳腺癌小鼠肿瘤切除部位，发现它可在5周内开始降解，12周内完全吸收。同时放置在非肿瘤小鼠中第12小时和15周后发现小鼠的植入部位没有异常。
水凝胶支架在乳腺癌切除小鼠模型中，5周内开始降解，12周内完全吸收
接着，研究人员进一步验证了水凝胶支架的释放特性。Cy7-CA是一种荧光团，其物理性质与本实验中使用的化合物R848非常相似。他们将该荧光团装载在溶液或水凝胶支架中，并放置在非肿瘤小鼠模型中发现，溶液中的荧光团2小时内信号丢失60%，而在水凝胶支架中24小时后才能检测到信号衰减， 在这段时间里水凝胶支架释放的荧光素信号比溶液中高3倍，明显延长了药物释放。
同时分析发现，水凝胶支架不会与抗体、细胞因子和小分子发生反应致其失活。
既然水凝胶支架稳定性良好且具有高度的生物相容性，又能延长药物的释放，但装载哪种药物能最有效地预防肿瘤的复发和转移呢？
水凝胶上的药
为此，研究人员将水凝胶装载几种免疫调节化合物如抗体（抗PD-1，抗CTLA-4），细胞因子（IL-15sa）和小分子物质（雷利度胺、塞来昔布、STING-RR和R848），并将其放置在乳腺癌小鼠肿瘤切除部位，每周检测肿瘤负荷。三个月后发现，水凝胶装载的STING-RR或R848（免疫凝胶）最有效地预防了肿瘤复发，并消除了肺转移灶。没有放置水凝胶小鼠存活率不到10%，而装载R848的水凝胶可使小鼠存活率达到70%以上。
这里简单介绍下STING-RR和R848，STING（干扰素基因刺激因子）激动剂STING-RR可刺激肿瘤部位的树突细胞产生干扰素β（IFN-β），启动T细胞引发抗肿瘤免疫应答；而R848是Toll样受体7/8激动剂，通过树突细胞诱导I型IFNs和共刺激分子的表达，通常被用作疫苗佐剂或作为病毒或肿瘤性皮肤病变的局部疗法。
为什么“免疫凝胶"会预防肿瘤复发并消除肺转移呢？研究人员对乳腺癌切除术后放置免疫凝胶的小鼠模型分析发现，脾脏和肺中NK细胞和树突细胞增多且被激活（表达了CD40和CD86以及MHCⅡ），增多的树突细胞诱导了强大的系统性抗肿瘤免疫反应（CD4+T细胞和CD8+T增多，中央记忆体数量增加）。因此，免疫凝胶延长释放先天性免疫激动剂，招募了大量的树突细胞，并将肿瘤抗原提呈给免疫细胞，增强了对癌细胞的免疫应答。
如果离开了水凝胶的环境，单独使用上面这两种先天免疫激动剂是否也能发挥同样的效果呢？研究人员比较了单独使用水凝胶、每周静脉注射、腹腔注射和局部注射药物后效果发现，这两种药物仅装载在水凝胶支架中才能显着改善小鼠的存活率。
与静脉注射、腹腔注射和局部注射相比，水凝胶装载R848和STING-RR显着提高了小鼠的存活率
同时，研究人员进一步发现，这种“免疫凝胶”在临床的实用性及安全性较强，它可在4℃的环境下保存一周，也不会对血液成分和肝肾功能产生影响。
适用于多种肿瘤
令人欣喜的是，这种“免疫凝胶”不仅在乳腺癌切除后小鼠模型中有效，在肺癌和黑色素瘤切除后小鼠模型中也可提高小鼠存活率，在肺癌模型中，免疫凝胶使小鼠近3个月存活率提高到70%左右，无免疫凝胶的小鼠存活率仅有近30%。
围手术期使用免疫凝胶显着延长肺癌小鼠存活率
哈佛大学医学院助理教授Michael Goldberg博士认为，“免疫凝胶”创造了一个促使免疫细胞长期攻击肿瘤的微环境，与目前的肿瘤免疫疗法相比，这种免疫凝胶适用的人群范围更广，任何实体瘤切除的手术患者都可能从中受益。
原始出处：Park, C.G., et al., Extended release of perioperative immunotherapy prevents tumor recurrence and eliminates metastases. Sci Transl Med, 2018. 10(433).
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