Science子刊:填补重要空白!错误蛋白质合成是加速衰老、缩短寿命的重要原因!
2022-03-07 四五七 MedSci原创
我们从何处来?我们是谁?我们向何处去?我们向衰老、向死亡而去。
我们从何处来?我们是谁?我们向何处去?
我们向衰老、向死亡而去。
衰老,是大多数生物不可避免走向的结局。对衰老的研究,“为什么会衰老”、“可不可以不变老”是科学史上最深奥、也最吸引人心的研究之一。
在衰老的研究中,先后提出的学说不下数十种,有些已经成为历史,有些仍然熠熠生辉,遗传学说、端粒学说、自由基学说、营养学说等,你方唱罢我方登场,九大衰老标志物就像衰老领域的“九大护法”,彼此牵连,难分胜负,谁也不能证明自己就是导致衰老的真正元凶。
而近期的一项研究,让这一领域再掀波澜,沉寂许久的“差错灾难学说”再次吸引了人们的目光。
“差错灾难学说”是在1963年由化学家Leslie Orgel提出,他认为衰老的原因在于RNA翻译失误,导致有缺陷的蛋白质被合成,错误的蛋白质越来越多,破坏了正常的生理功能,最终引发衰老。
在当时并没有充分的研究证据去支持这一理论,近年来也有一些证据提示错误蛋白的累积会加速衰老,包括:
啮齿类中的长寿明星、寿命长达30年的非洲裸鼹鼠和只能活2-3年的实验室小鼠四五七相比,体内错误合成的蛋白质更少;
对酵母、果蝇和线虫进行基因改造,提高蛋白质合成的准确性后,它们的寿命延长了23%。
近期,来自瑞士苏黎世大学Erik Böttger及其同事的研究,首次证明了错误蛋白质的合成会导致哺乳动物寿命缩短,衰老加速。该研究于3月2日发表于Science Advances。
“这项研究填补了一个关键的空白,我们终于可以肯定:错误合成的蛋白质是衰老的加速剂。”美国西北大学分子生物学家Richard Morimoto 评论道。
为了验证“蛋白质合成过程中的失误”是否会导致哺乳动物衰老,研究人员对小鼠进行了基因改造,得到Rps9 D95N 杂合敲入小鼠,这种小鼠具有容易出错的核糖体,在翻译过程中产生更多的错误蛋白质,一个例证就是:翻译错误导致产生的蛋白质长度过长的情况,在Rps9 D95N小鼠的发生率是普通小鼠的两倍。
这些Rps9 D95N小鼠在年轻时与普通小鼠在外形上几乎没有区别,看起来非常健康。但是到了9个月时(相当于30多岁的人类),Rps9 D95N小鼠开始出现明显的早衰表现,包括脱发、毛色变灰、驼背、胸部变形。而普通小鼠到16个月时才会有其中一种表现。
在身体构成方面,Rps9 D95N小鼠在9个月时就开始体重减少、皮下和内脏脂肪含量下降,而在普通小鼠要在18个月、人类要在65岁之后才会出现消瘦的现象。
在运动功能方面,和普通小鼠相比,Rps9 D95N小鼠步速更慢、游泳能力也更差,经常久坐不动。
不仅如此,Rps9 D95N小鼠还表现出了过早的贫血,血液中淋巴细胞减少、单核细胞增生,脾脏髓外造血,而这些都是走到鼠生最后阶段的小鼠才有的特征。病因不明的贫血也是老年人类容易出现的症状。
Rps9 D95N小鼠还表现出了早衰的分子迹象,和同龄的普通小鼠相比,它们体内产生的自由基更多、氧化损伤更严重、端粒长度缩短更快、表观遗传更趋向于衰老时甲基化状态。
更重要的是,Rps9 D95N小鼠早亡的风险和普通小鼠相比,提高了7倍,它们在6.5个月(30岁左右)就开始出现死亡,在16个月时,死亡速度加剧,由此可见,降低蛋白质还会缩短寿命。
图注:普通小鼠(灰色)和Rps9 D95N小鼠(粉色)生存期曲线
总而言之,这项研究证明了蛋白质的错误合成将导致衰老加速和寿命缩短,而下一个亟待解决的问题是——它是如何导致衰老的?蛋白质的错误合成与人类老年疾病是否相关?
随着蛋白质稳态在衰老过程中的作用被逐渐证明,研究者Erik Böttger提出,“开发提高蛋白质合成准确性的药物,或许可以成为预防衰老的新策略”。
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