Clin Cancer Res：组蛋白脱乙酰酶3克服了EGFR突变型肺癌中奥西替尼耐药性
2017-06-21 Yara MedSci原创
研究人员调查了BIM缺失多态性是否有助于耐受第三代EGFR-TKI奥西替尼。此外，他们还确定了组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂伏立康胺对这种抵抗形式的疗效，并阐明了其潜在的机制。
在携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，BIM缺失多态性与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的凋亡抵抗相关，如吉非替尼和埃罗替尼。最近，研究人员调查了BIM缺失多态性是否有助于耐受第三代EGFR-TKI奥西替尼。此外，他们还确定了组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂伏立诺他对这种抵抗形式的疗效，并阐明了其潜在的机制。
研究人员使用EGFR突变的NSCLC细胞系，其中BIM是杂合的或纯合的缺失，以评估奥昔单抗在体外和体内的作用。通过蛋白质印迹法检测蛋白质表达。通过RT-PCR分析BIM mRNA的选择性剪接。
研究人员发现：具有BIM缺失多态性的EGFR突变的NSCLC细胞系以剂量依赖性方式表现出对奥西替尼的凋亡抗性，并且通过与伏立诺他合并使用来可以克服该抗性。纯合BIM缺失细胞的实验表明，伏立诺他汀影响缺失等位基因中BIM mRNA的选择性剪接，增加活性BIM蛋白的表达，从而诱导奥西替尼治疗细胞凋亡。这些作用主要由HDAC3的抑制作用介导。在异种移植模型中，使用伏立诺他胺与奥西替尼可以使EGFR突变的NSCLC细胞中的肿瘤退化为BIM缺失多态性纯合子。此外，即使肿瘤细胞获得EGFR-T790M突变，这种组合也可诱导细胞凋亡。
这些研究结果表明，开发HDAC3选择性抑制剂及其与奥西替尼的联合应用对于携带BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌的具有重要意义。
原文出处：
Azusa Tanimoto，et al. Histone Deacetylase 3 Inhibition Overcomes BIM Deletion Polymorphism-Mediated Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017.
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