BMC Cancer：EGFR 19外显子缺失插入突变患者一代EGFR-TKI治疗应答较好，获得T790M突变后奥希替尼治疗同样应答较好

在现有的下一代测序(NGS)中，表皮生长因子受体(EGFR) 19外显子缺失-插入(19delins)仍然被归类为EGFR 19外显子缺失(19del)。然而，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中，这两种突变类型对第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应答和耐药机制是否相似仍存在争议。来自郑州大学附属第一医院的团队开展了回顾性研究，评估这两种突变类型患者对第一代EGFR-TKI的应答以及耐药机制后后线治疗疗效情况。相关结果发表在BMC Cancer杂志上。

研究先后回顾性分析了2017年11月-2020年9月3054例晚期NSCLC患者的NGS数据。最后，41例EGFR 19delins突变患者和41例EGFR 19del突变患者接受第一代EGFR-TKIs作为一线治疗纳入研究。

在3054例诊断为晚期NSCLC的患者中，41例EGFR 19delins突变患者纳入本研究，其中41例EGFR 19del突变患者作为对照队列。EGFR 19delins患者多为女性(24/41)、非吸烟者(34/41)、IV期疾病(41/41)和腺癌组织(40/41)。基线时，8基因组(26.8%，11/41)、14基因组(36.6%，15/41)和56基因组(36.6%，15/41)用于EGFR 19delins队列的NGS分析。在41例EGFR 19del患者中，分别采用8基因组(24.4%，10/41)、14基因组(41.5%，17/41)和56基因组(31.1%，14/ 41)进行NGS分析。

在EGFR 19delins队列中发现了17种不同的突变类型。其中，L747_ K754delinsSR、A750_I759delinsPS和L747- T751delinsAI是新发现且未在文献和体细胞突变数据库(Catalogue of Som- atic mutation in Cancer, COSMIC)中发表的3个位点。EGFR 19delins队列中最常见的突变类型为L747_P753delinsS (n=10, 24.4%)、l747_a750delP (n= 9, 22.0%)、L747_ t751delP(n=6, 14.6%)和E746_S752delinsV (n= 3, 7.3%)。

          EGFR 19delins突变不同亚型

EGFR 19delin患者分别给予吉非替尼(n=24, 58.5%)、埃克替尼(n=15, 36.6%)和厄洛替尼(n=2, 4.9%)。同样，EGFR 19del患者分别给予吉非替尼 (n=25, 61.0%)、埃克替尼(n=14, 34.1%)和厄洛替尼(n=2, 4.9%)。

两组患者的客观缓解率(ORR)和疾病控制率（DCR）相似(EGFR 19delins vs. EGFR 19del: ORR 75.6% vs. 78.0%;DCR 97.6% vs. 100%)。在EGFR 19delins患者中，一线EGFR-TKI治疗后，31例患者获得部分缓解(PR，75.6%);9例病情稳定(SD，22.0%); 1例患者病情进展(PD, 2.4%)。同样，在携带EGFR 19del的患者中，PR、SD和PD的发生率分别为78.0%(32/41)、22.0%(9/41)和0。

      EGFR 19delins和EGFR 19del一线TKI治疗疗效评估

EGFR 19delins患者和EGFR 19del患者的中位PFS (mPFS)类似，分别为10.4个月和13.1个月(HR: 0.6527; 95%CI:0.3885-1.0983;p = 0.108)。有趣的是，不同EGFR 19delins突变类型患者的预后并不完全相同。L747_T751delinsP患者的中位PFS较L747_P753delinsS, L747_A750delinsP, 和其他突变亚型患者(18.7months vs 13.1 months, HR: 0.3318; 95% CI: 0.1193-0.9232; p =0.035)明显延长。L747_A750delP和L747_T751 delP患者之间中位PFS无显著差异。尽管病例有限，我们也试图分析三个第一代EGFR TKIs对EGFR 19delins患者的影响。吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼组间差异无统计学意义，分别为14.7个月、10.9个月和13.1个月(p>0.05)。

         两组以及亚组预后分析

使用第一代EGFR-TKI后，携带EGFR 19delins的34例患者和携带EGFR 19del的32例患者出现PD。进展时，EGFR 19delins组64.7%(22/34)和EGFR 19del组78.1%(25/32)进行了再活检和NGS检测。EGFR T790M是两组患者的主要耐药机制，差异无统计学意义，p = 0.706 (EGFR 19delins vs. EGFR 19del: 54.5% (12/22) vs. 60.0%(15/25)。EGFR 19delins和EGFR 19del患者中分别有22.7%(5/22)和24.0%(6/25)未发现耐药突变。此外，在EGFR 19delins队列中，1例发生肉瘤样癌转化，2例发生腺癌鳞状转化。相比之下，在EGFR 19del队列中，各有1例发生小细胞肺癌转化和腺癌鳞状转化。MET扩增在(2/22)EGFR 19delins组中发生，ERBB2扩增在1/25的EGFR 19del队列中发生。

          EGFR 19delins和EGFR 19del一线TKI治疗后耐药机制

接着，我们分析了奥希替尼作为二线治疗在发生T790M突变后的EGFR 19delins患者(n= 8)和EGFR 19del患者(n=10)的临床效益。EGFR 19delins组和EGFR 19del组的治疗应答相似:ORR 62.5% vs 30.0%， p =0.34;DCR: 100.0% vs 80.0%， p =0.48。此外，EGFR 19delins组和EGFR 19del组的mPFS无显著差异(mPFS: 12个月vs 12.2个月;Log-rank检验，p =0.97)。

          EGFR 19delins和EGFR 19del二线奥希替尼治疗疗效评估

综上，研究表明，罕见EGFR 1919delins突变患者使用第一代EGFR-TKI治疗疗效与常见EGFR 19del突变患者相当，且耐药机制基本类似，获得T790M突变对奥希替尼应答类似。

原始出处：

Wang Y, Zheng R, Hu P, Zhang Z, Shen S, Li X. Patients harboring uncommon EGFR exon 19 deletion-insertion mutations respond well to first-generation EGFR inhibitors and osimeritinib upon acquisition of T790M. BMC Cancer. 2021 Nov 13;21(1):1215. doi: 10.1186/s12885-021-08942-x. PMID: 34774017; PMCID: PMC8590339.